Abatacept als GVHD-Prophylaxe Phase 2

Die akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) ist die tödlichste Komplikation bei Kindern, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben. aGvHD tritt zum großen Teil auf, weil die T-Zellen im Knochenmarktransplantat die Anwesenheit der Zellen des Transplantatempfängers nicht „akzeptieren“. Sie führen einen schweren, schwächenden und oft tödlichen Angriff auf den Empfänger durch und treffen vor allem die Haut, die Leber und den Magen-Darm-Trakt. Bei Patienten, die Knochenmark von einem nicht verwandten Spender erhalten, kann die aGvHD-Rate bis zu 80 % erreichen, wobei bis zu die Hälfte der Patienten an dieser Komplikation versterben. Angesichts des fehlenden Erfolgs bei der Vorbeugung von aGvHD mit aktuellen Therapien werden dringend neue Therapien zur Vorbeugung dieser Krankheit benötigt.

Hypothese und Ziele: Diese Studie wird als Schritt zur Prüfung der Langzeithypothese durchgeführt, dass der Kostimulationsblocker Abatacept zu einer Standardprophylaxe einer akuten Graft-versus-Host-Disease (aGvHD) (die einen Calcineurin-Inhibitor ( CNI) und Methotrexat), um das krankheitsfreie Überleben nach einer nicht verwandten hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) für Patienten mit hämatologischen Malignomen zu verbessern. Als Phase-II-Studie besteht das übergeordnete Ziel dieser Studie darin, eine vorläufige Bewertung der klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept anhand kurzfristiger Ergebnisse vorzunehmen. Daher ist diese Studie darauf ausgelegt, zwei Hypothesen zu testen:

1. Eine Haupthypothese, dass die Zugabe von Abatacept zur Calcineurin-Hemmung + Methotrexat die Inzidenz von früh einsetzender (vor Tag 100 nach der Transplantation) schwerer (Grad 3-4) aGvHD verringern kann.
2. Eine sekundäre Hypothese besagt, dass seine Zugabe die Wiederherstellung der schützenden Immunität gegen latente Viren nach der Transplantation nicht behindert.

Um diese beiden Hypothesen zu testen, hat diese Studie die folgenden spezifischen Ziele.

Spezifisches Ziel Nr. 1: Durchführung einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Abatacept auf das Auftreten von aGVHD und seine Biologie. Um diese Bewertung vorzunehmen, werden die Patienten entweder zu einer Standard-aGVHD-Prophylaxe mit einem CNI, Methotrexat und Placebo oder zu einer Prüfprophylaxe mit einem CNI, Methotrexat und Abatacept randomisiert. Es werden korrelative immunologische Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Abatacept auf die Graft-versus-Host-Reaktion aufzuklären.

Spezifisches Ziel Nr. 2: Bewertung der Wirkung von Abatacept auf die Rekonstitution der schützenden Immunität gegen Viren nach der Transplantation. Dazu gehört die Überwachung der Längserholung von Lymphozyten-Untergruppen und der virusspezifischen Immunität mithilfe von Tetramer-Analysen und viralen Stimulationsassays. Dazu gehört auch die Überwachung von Virusinfektionen und -krankheiten.

Hintergrund und Begründung:

Der ungedeckte Bedarf: Die allogene HSZT ist eine wirksame Behandlung aggressiver Leukämien und anderer hämatologischer Malignome und stellt oft die einzige Heilungsoption dar. Allerdings wird ein Teil seines Nutzens, insbesondere im Fall einer Transplantation von einem nicht verwandten Spender, durch eine hohe Rate an transplantationsbedingter Sterblichkeit (ungefähr 30 % der Empfänger einer Transplantation von einem nicht verwandten Spender sterben an transplantationsbedingten Komplikationen) zunichte gemacht, die größtenteils darauf zurückzuführen ist schwere aGVHD und Infektion. 1-7 aGvHD tritt auf, wenn rekonstituierende Spender-T-Zellen8 gegen Empfängergewebe aktiviert werden.9 Diese Aktivierung kann zu einer schweren immunvermittelten Gewebeschädigung des Wirts führen, wobei Haut, Leber und Magen-Darm-Trakt die häufigsten Ziele sind. Eine aGvHD-vermittelte Schädigung dieser lebenswichtigen Organe kann zu erheblicher Morbidität und zum Tod führen. Während eine vollständige T-Zell-Depletion des Allotransplantats die Rate von aGvHD erfolgreich reduzieren kann, weisen Patienten, die T-Zell-depletierte Transplantate erhalten, schwerwiegende Defekte in der schützenden Immunität auf und sterben oft an einer Infektion oder einem Rückfall ihrer Primärerkrankung.10-12 Dies hat einen ungedeckten klinischen Bedarf für eine Strategie geschaffen, die eine schwere aGvHD wirksamer verhindert und gleichzeitig die schützende Immunantwort des Transplantatempfängers erhält.

Targeting der T-Zell-Kostimulation zur Verhinderung von aGvHD: Die bei aGvHD beobachtete Immunaktivierung weist große Ähnlichkeit mit der Immunaktivierung auf, die sowohl während der Organabstoßung als auch während der Autoimmunität auftritt. Studien zu diesen Krankheiten haben zur Entwicklung einer neuen Klasse von Wirkstoffen geführt, die als „Kostimulationsblockade“-Reagenzien bezeichnet werden, die spezifisch auf aktivierte T-Zellen abzielen und ihre Fähigkeit blockieren, vollständig aktivierte Effektorzellen zu werden. 13 Einer der am besten untersuchten kostimulatorischen Signalwege ist die CD28:CD80/86-Rezeptor:Korezeptor-Wechselwirkung.14 Beträchtliche Arbeiten zu diesem Weg wurden durchgeführt und haben die Wirksamkeit der Hemmung der CD28:CD80/86-Signalgebung bei der Hemmung der T-Zell-vermittelten Immunaktivierung gezeigt. Der erste gegen CD80/86 gerichtete Kostimulationsblocker, CTLA4Ig oder „Abatacept“, ist für die Anwendung bei rheumatoider Arthritis sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern über 6 Jahren zugelassen.15-18 Die Erfahrung mit Abatacept aus 3 großen randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien, zwei bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis und eine bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis (6 Jahre und älter), zeigt, dass es ein sicheres Mittel ist.19-21 In diesen drei Studien wurde Abatacept mit 10 mg/kg dosiert und an Tag 1, 15, 29 (in einer Studie an Tag 30) und dann alle 28 Tage für eine Gesamtbehandlung von 6 bis 10 Monaten intravenös verabreicht. Insgesamt erhielten die meisten Patienten gleichzeitig wöchentlich orales, niedrig dosiertes Methotrexat und niedrig dosiertes Prednison. In diesen Studien wurde Abatacept gut vertragen. Akute Infusionsreaktionen waren selten und mild und traten mit Häufigkeiten auf, die sich nicht signifikant von denen unter Placebo unterschieden. Abatacept war nicht mit hämatologischen, renalen, kardialen, pulmonalen, hepatischen oder neurologischen Anomalien verbunden. Ebenso waren die Raten sowohl der Gesamtzahl als auch der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse niedrig und unterschieden sich nicht von denen unter Placebo. Abatacept hat sich selbst in ausgedehnten offenen Studien als sicher erwiesen22,23 und nicht mit exzessiver PTLD oder anderen Malignomen in Verbindung gebracht. 22-25 Allerdings hatten chronisch behandelte Patienten ein etwas höheres Infektionsrisiko. 22,24,25 Phase-III-Studien eines Abatacept-Analogons der zweiten Generation mit höherer Avidität, Belatacept (das bis auf zwei Aminosäuresubstitutionen mit Abatacept identisch ist) haben die Wirksamkeit bei der Verhinderung der Abstoßung von Nierentransplantaten gezeigt. 26,27 Patienten, die 10 mg/kg Belatacept an den Tagen 1, 5, 14, 28 und danach alle 28 Tage erhielten, zeigten eine verbesserte Nierenfunktion im Vergleich zu denen, die Ciclosporin erhielten, und eine ähnliche Transplantatüberlebenszeit.26,27 Diese Ergebnisse haben zur FDA-Zulassung von Belatacept für eine Nierentransplantationsindikation geführt. Während sich die Gesamtrate von Patiententod, Infektionen und schweren Infektionen bei Patienten, die Belatacept erhielten, nicht von denen unter herkömmlicher Immunsuppression unterschied,26,28 war Belatacept mit einer statistisch signifikant erhöhten Rate von EBV-assoziierter PTLD im Vergleich zu Ciclosporin-basierter Immunsuppression verbunden ( insbesondere bei Patienten, die vor der Transplantation EBV-seronegativ waren).26,28 Diese Beobachtung wirft eine wichtige Frage zu den negativen Auswirkungen auf, die Belatacept und verwandte Verbindungen auf die schützende Immunantwort auf latente Viren haben können. Die PTLD-Raten waren bei EBV-seropositiven Patienten viel niedriger,26,28, was darauf hindeutet, dass jeder durch Belatacept induzierte Defekt der schützenden Immunität im Rahmen einer primären EBV-Infektion signifikanter sein könnte als während einer EBV-Reaktivierung. Diese Beobachtungen unterstreichen die entscheidende Bedeutung der Bewertung neuer immunsuppressiver Strategien hinsichtlich ihrer Auswirkungen sowohl auf die Alloreaktivität als auch auf die schützende Immunantwort nach der Transplantation.

Vor unserer Arbeit war Abatacept nicht auf seine Fähigkeit getestet worden, GvHD bei KMT-Patienten zu verhindern. Es gab jedoch erhebliche Hinweise aus Mausmodellen, die darauf hindeuten, dass es sich um einen Wirkstoff gegen die Immunaktivierung handeln könnte, die während GvHD auftritt.29-33 Darüber hinaus entwickelte unsere Forschungsgruppe ein nicht-menschliches Primatenmodell von GvHD 34 und verwendete dieses Modell, um zu zeigen, dass eine Abatacept-haltige immunsuppressive Therapie signifikant vor der Entwicklung von Primaten-GvHD schützen könnte. 34 Diese Ergebnisse, zusammen mit dem klinischen Beweis für die Wirksamkeit von Abatacept und Belatacept sowohl bei Autoimmunerkrankungen als auch bei soliden Organtransplantationen, lieferten die Begründung für die Entwicklung einer First-in-Disease-Machbarkeitsstudie mit Abatacept zur GvHD-Prävention (Clinical Trials.org #NCT01012492). Diese Studie, deren Rekrutierung nun abgeschlossen ist, hat ermutigende frühe Ergebnisse sowohl in Bezug auf die Sicherheit als auch auf die Wirksamkeit von Abatacept zur GvHD-Prävention dokumentiert (Kean et al., ASH 2011). Diese Ergebnisse haben zur Einrichtung der aktuellen klinischen Phase-II-Studie mit Abatacept zur Prävention schwerer aGvHD geführt.

Forschungsdesign und -methoden Studiendesign: Dies wird eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase II sein.

Studienpopulation, Probandenrekrutierung und -auswahl: Die Patienten werden aus dem Children's Healthcare of Atlanta Pediatric Blood and Marrow Transplant Program, dem Emory University Adult Blood and Marrow Transplant Program, dem University of Florida Adult Blood and Marrow Transplant Program und dem Seattle Cancer Consortium rekrutiert einschließlich der University of Washington, des Seattle Children's Hospital, der Seattle Cancer Care Alliance und von teilnehmenden Zentren des Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). Insgesamt 40 randomisierte 7/8-HLA-passende Patienten und 140 8/8-HLA-passende Patienten werden in diese Studie aufgenommen. Patienten, die eingeschrieben sind, aber vor Erhalt des Studienmedikaments/Placebos als Zuordnungsfehler eingestuft wurden, werden ersetzt. 7/8 HLA-angepasste Patienten, die vor Protokolländerung 4 aufgenommen wurden und die dem Studienarzneimittel-/Placebo-Arm randomisiert wurden, werden in keiner der Gruppen von 40 oder 140 gezählt.