Abatacept como profilaxis de GVHD Fase 2

La enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD, por sus siglas en inglés) es la complicación más mortal que enfrentan los niños que se someten a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés). aGvHD ocurre, en gran parte, porque las células T en el injerto de médula ósea no "aceptan" la presencia de las células del receptor del trasplante. Montan un ataque severo, debilitante y, a menudo, mortal contra el receptor, golpeando la piel, el hígado y el tracto gastrointestinal, de manera más prominente. Para los pacientes que reciben médula ósea de un donante no emparentado, la tasa de aGvHD puede alcanzar hasta el 80 %, y hasta la mitad de los pacientes mueren a causa de esta complicación. Dada la falta de éxito en la prevención de aGvHD con las terapias actuales, se necesitan desesperadamente nuevas terapias para prevenir esta enfermedad.

Hipótesis y objetivos: este ensayo se lleva a cabo como un paso hacia la prueba de la hipótesis a largo plazo de que el agente bloqueador de la coestimulación abatacept se puede agregar a un régimen de profilaxis estándar de la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD, por sus siglas en inglés) (que incluye un inhibidor de la calcineurina ( CNI) y metotrexato), para mejorar la supervivencia libre de enfermedad después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) no relacionado para pacientes con neoplasias malignas hematológicas. Como estudio de fase II, el objetivo general de este ensayo es realizar una evaluación preliminar de la seguridad y eficacia clínicas de abatacept utilizando resultados a corto plazo. Por lo tanto, este ensayo está diseñado para probar dos hipótesis:

1. Una hipótesis principal es que la adición de abatacept a la inhibición de calcineurina + metotrexato puede disminuir la incidencia de aGvHD de inicio temprano (antes del día 100 después del trasplante) grave (grados 3-4).
2. Una hipótesis secundaria de que su adición no dificultará la reconstitución postrasplante de la inmunidad protectora frente a virus latentes.

Para contrastar estas dos hipótesis, este estudio tendrá los siguientes Objetivos Específicos.

Objetivo específico n.º 1: realizar un ensayo multicéntrico de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el impacto de abatacept en la incidencia de aGVHD y su biología. Para realizar esta evaluación, los pacientes serán asignados al azar a la profilaxis estándar de aGVHD con un CNI, metotrexato y placebo oa la profilaxis en investigación con un CNI, metotrexato y abatacept. Se realizarán estudios de inmunología correlativa para dilucidar los efectos de abatacept en la respuesta de injerto contra huésped.

Objetivo específico n.° 2: Evaluar el impacto de abatacept en la reconstitución posterior al trasplante de la inmunidad protectora contra los virus. Esto implicará el seguimiento de la recuperación longitudinal de los subconjuntos de linfocitos y la inmunidad específica del virus, mediante análisis de tetrámeros y ensayos de estimulación viral. También implicará el seguimiento de infecciones y enfermedades virales.

Antecedentes y justificación:

La necesidad insatisfecha: el HSCT alogénico es un tratamiento eficaz para las leucemias agresivas y otras neoplasias malignas hematológicas, y a menudo representa la única opción de curación. Sin embargo, algunos de sus beneficios, especialmente en el caso de trasplantes de donantes no emparentados, se ven contrarrestados por una alta tasa de mortalidad relacionada con el trasplante (aproximadamente el 30 % de los receptores de trasplantes de donantes no emparentados morirán por complicaciones relacionadas con el trasplante) derivadas en gran parte de aGVHD grave e infección. 1-7 La aGvHD ocurre cuando las células T del donante en reconstitución8 se activan contra los tejidos del receptor.9 Esta activación puede resultar en daño tisular severo mediado por el sistema inmunológico del huésped, siendo la piel, el hígado y el tracto gastrointestinal los objetivos más comunes. El daño mediado por aGvHD a estos órganos vitales puede resultar en una morbilidad significativa y en la muerte. Si bien la depleción total de células T del aloinjerto puede reducir con éxito las tasas de aGvHD, los pacientes que reciben injertos con depleción de células T exhiben profundos defectos en la inmunidad protectora y, a menudo, mueren de infección o recaen de su enfermedad primaria.10-12 Esto ha creado una necesidad clínica insatisfecha de una estrategia que prevenga de forma más eficaz la aGvHD grave y al mismo tiempo preserve la respuesta inmunitaria protectora del receptor del trasplante.

Dirigirse a la coestimulación de células T para prevenir aGvHD: la activación inmunitaria observada en aGvHD se parece mucho a la activación inmunitaria que se produce durante el rechazo de órganos y la autoinmunidad. Los estudios en estas enfermedades han llevado al desarrollo de una nueva clase de agentes, llamados reactivos de "bloqueo de la coestimulación", que se dirigen específicamente a las células T activadas y bloquean su capacidad para convertirse en células efectoras completamente activadas. 13 Una de las vías coestimuladoras más estudiadas es la interacción receptor:correceptor CD28:CD80/86.14 Se ha realizado un trabajo considerable en esta vía y se ha demostrado la eficacia de la inhibición de la señalización de CD28:CD80/86 para inhibir la activación inmunitaria mediada por células T. El primer agente bloqueador de la coestimulación dirigido por CD80/86, CTLA4Ig, o 'abatacept', está aprobado para su uso en la artritis reumatoide, tanto en adultos como en niños mayores de 6 años.15-18 La experiencia con abatacept de 3 grandes ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, dos en adultos con artritis reumatoide y uno en niños con artritis idiopática juvenil (de 6 años en adelante) indica que es un agente seguro.19-21 En estos tres ensayos, abatacept se dosificó a 10 mg/kg y se administró por vía intravenosa los días 1, 15, 29 (un ensayo usó el día 30) y luego cada 28 días durante un total de 6 a 10 meses de tratamiento total. Colectivamente, la mayoría de los pacientes también recibieron metotrexato semanal, oral, en dosis bajas y prednisona en dosis bajas al mismo tiempo. En estos ensayos, abatacept fue bien tolerado. Las reacciones agudas a la infusión fueron raras y leves y ocurrieron a tasas que no difirieron significativamente de aquellas con placebo. Abatacept no se asoció con anomalías hematológicas, renales, cardíacas, pulmonares, hepáticas o neurológicas. De manera similar, las tasas de eventos adversos graves y totales fueron bajas y no difirieron de las del placebo. Se ha demostrado que abatacept es seguro, incluso en ensayos abiertos extensos,22,23 no asociado con PTLD excesivo u otras neoplasias malignas. 22-25 Sin embargo, los pacientes tratados crónicamente experimentaron un riesgo ligeramente mayor de infecciones. 22,24,25 Los estudios de fase III de un análogo de abatacept de segunda generación y mayor avidez, belatacept (que es idéntico a abatacept excepto por dos sustituciones de aminoácidos) han demostrado eficacia en la prevención del rechazo del trasplante renal. 26,27 Los pacientes que recibieron 10 mg/kg de belatacept los días 1, 5, 14, 28 y cada 28 días a partir de entonces demostraron una función renal mejorada en comparación con los que recibieron ciclosporina y una supervivencia del injerto similar.26,27 Estos resultados han llevado a la FDA a aprobar belatacept para una indicación de trasplante renal. Si bien las tasas generales de muerte de pacientes, infección e infección grave en pacientes que recibieron belatacept no fueron diferentes a las de aquellos que recibieron inmunosupresión tradicional,26,28 belatacept se asoció con un aumento estadísticamente significativo de la tasa de PTLD asociado con EBV en comparación con la inmunosupresión basada en ciclosporina ( especialmente en pacientes que eran EBV seronegativos antes del trasplante).26,28 Esta observación plantea una cuestión importante sobre el impacto negativo que pueden tener belatacept y compuestos relacionados en las respuestas inmunitarias protectoras frente a virus latentes. Las tasas de PTLD fueron mucho más bajas en pacientes seropositivos para EBV,26,28 lo que sugiere que cualquier defecto en la inmunidad protectora inducida por belatacept puede ser más significativo en el contexto de una infección primaria por EBV que durante la reactivación de EBV. Estas observaciones subrayan la importancia crítica de evaluar nuevas estrategias inmunosupresoras por su impacto tanto en la alorreactividad como en la respuesta inmunitaria protectora posterior al trasplante.

Antes de nuestro trabajo, no se había probado la capacidad de abatacept para prevenir la EICH en pacientes con TMO. Sin embargo, hubo pruebas considerables de modelos murinos que sugerían que podría ser un compuesto activo contra la activación inmunitaria que se produce durante la EICH.29-33 Además, nuestro grupo de investigación desarrolló un modelo de primates no humanos de GvHD 34 y usó este modelo para demostrar que un régimen inmunosupresor que contiene abatacept podría proteger significativamente contra el desarrollo de primates GvHD. 34 Estos resultados, junto con la evidencia clínica de la eficacia de abatacept y belatacept tanto en la autoinmunidad como en el trasplante de órganos sólidos, proporcionaron la justificación para el desarrollo del primer ensayo de viabilidad de abatacept en una enfermedad para la prevención de la EICH (Clinical Trials.org #NCT01012492). Este ensayo, que ya completó la inscripción, ha documentado resultados preliminares alentadores con respecto a la seguridad y la eficacia de abatacept para la prevención de la EICH (Kean et al., ASH 2011). Estos resultados han llevado a la creación del actual ensayo clínico de fase II de abatacept para la prevención de aGvHD grave.

Diseño de la investigación y métodos Diseño del estudio: Este será un ensayo de fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

Población del estudio, reclutamiento y selección de sujetos: los pacientes serán reclutados del Programa de trasplante de sangre y médula ósea pediátrica de Children's Healthcare of Atlanta, el Programa de trasplante de sangre y médula ósea para adultos de la Universidad de Emory, el Programa de trasplante de sangre y médula ósea para adultos de la Universidad de Florida, el Consorcio de cáncer de Seattle incluyendo la Universidad de Washington, el Seattle Children's Hospital, Seattle Cancer Care Alliance y de los centros participantes en el Consorcio Pediátrico de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (PBMTC). Se inscribirá en este estudio un total de 40 pacientes aleatorizados 7/8 HLA compatibles y 140 pacientes 8/8 HLA compatibles. Se reemplazará a los pacientes que estén inscritos, pero que se determine que fallaron en la asignación antes de recibir el fármaco/placebo del estudio. 7/8 pacientes HLA emparejados inscritos antes de la Enmienda 4 del Protocolo y que fueron aleatorizados al brazo de fármaco/placebo del estudio no se cuentan en ningún grupo de 40 o 140.