Az abatacept mint GVHD profilaxis 2. fázisa

Az akut graft versus host betegség (aGvHD) az allogén hematopoetikus őssejt-transzplantáción (HSCT) átesett gyermekek leghalálosabb szövődménye. Az aGvHD nagyrészt azért fordul elő, mert a csontvelő-graftban lévő T-sejtek nem „elfogadják” a transzplantált recipiens sejtjeinek jelenlétét. Súlyos, legyengítő és gyakran halálos támadást indítanak a címzett ellen, legszembetűnőbben a bőrön, a májon és a gyomor-bélrendszeren. Azoknál a betegeknél, akik nem rokon donortól kapnak csontvelőt, az aGvHD aránya akár a 80%-ot is elérheti, és a betegek fele meghalhat ebből a szövődményből. Tekintettel arra, hogy a jelenlegi terápiákkal nem sikerült megelőzni az aGvHD-t, égető szükség van új terápiákra a betegség megelőzésére.

Hipotézis és célok: Ezt a kísérletet annak a hosszú távú hipotézisnek a tesztelésének lépéseként hajtják végre, hogy az abatacept kostimulációs blokkoló szer hozzáadható egy standard akut graft-versus-host betegség (aGvHD) profilaxishoz (amely calcineurin inhibitort is tartalmaz) CNI) és metotrexát), hogy javítsák a betegségmentes túlélést a nem rokon hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után hematológiai rosszindulatú betegeknél. fázisú vizsgálatként ennek a vizsgálatnak az általános célja az abatacept klinikai biztonságosságának és hatékonyságának előzetes értékelése a rövid távú eredmények alapján. Így ez a próba két hipotézis tesztelésére készült:

1. Elsődleges hipotézis, hogy az abatacept hozzáadása a kalcineurin-gátláshoz + metotrexát csökkentheti a korai (a transzplantációt követő 100. nap előtt) súlyos (3-4. fokozatú) aGvHD előfordulását.
2. Másodlagos hipotézis, hogy hozzáadása nem akadályozza a látens vírusok elleni védő immunitás transzplantáció utáni helyreállítását.

E két hipotézis tesztelésére ennek a tanulmánynak a következő konkrét céljai lesznek.

1. konkrét cél: Multicentrikus, II. fázisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat elvégzése az abatacept aGVHD előfordulására és biológiájára gyakorolt ​​hatásának felmérésére. Ennek az értékelésnek az elvégzéséhez a betegeket véletlenszerűen besorolják a standard aGVHD profilaxisra CNI-vel, metotrexáttal és placebóval, vagy a CNI-vel, metotrexáttal és abatacepttel végzett vizsgálati profilaxisra. Korrelatív immunológiai vizsgálatokat végeznek az abatacept graft-versus-host válaszra gyakorolt ​​hatásának tisztázására.

2. konkrét cél: Az abatacept hatásának felmérése a vírusok elleni védőimmunitás transzplantáció utáni helyreállítására. Ez magában foglalja a limfocita-alcsoportok és a vírus-specifikus immunitás longitudinális helyreállításának monitorozását tetramer elemzés és vírusstimulációs vizsgálatok segítségével. Ez magában foglalja a vírusfertőzések és betegségek megfigyelését is.

Háttér és indoklás:

A kielégítetlen szükséglet: Az allogén HSCT hatékony kezelés az agresszív leukémiák és más hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére, gyakran az egyetlen gyógyulási lehetőség. Előnyeinek egy részét azonban – különösen a nem rokon donorátültetések esetében – ellensúlyozza a transzplantációval összefüggő halálozás magas aránya (a nem rokon donorátültetésben részesülők körülbelül 30%-a hal meg a transzplantációval összefüggő szövődményekben), ami nagyrészt abból ered, hogy súlyos aGVHD és fertőzés. 1-7 Az aGvHD akkor fordul elő, amikor a donor T-sejtek8 a recipiens szövetekkel szemben aktiválódnak.9 Ez az aktiválás súlyos immunmediált szövetkárosodást eredményezhet a gazdaszervezetben, ahol a bőr, a máj és a gyomor-bél traktus a leggyakoribb célpont. Ezeknek a létfontosságú szerveknek aGvHD által közvetített károsodása jelentős morbiditást és halált okozhat. Míg az allograft teljes körű T-sejt-kiürülése sikeresen csökkentheti az aGvHD arányát, a T-sejt-szegény graftot kapó betegek védelmi immunitása mélyreható hibáit mutatják, és gyakran meghalnak fertőzésben vagy elsődleges betegségük visszaesésében.10-12 Ez kielégítetlen klinikai igényt teremtett egy olyan stratégia iránt, amely hatékonyabban megelőzi a súlyos aGvHD-t, miközben megőrzi a transzplantált recipiens védő immunválaszát.

A T-sejt kostimuláció megcélzása az aGvHD megelőzésére: Az aGvHD-ben megfigyelt immunaktiváció nagyon hasonlít a szervkilökődés és az autoimmunitás során fellépő immunaktivációhoz. Az ezekkel a betegségekkel kapcsolatos vizsgálatok a szerek új osztályának, az úgynevezett „costimulation blockade” reagenseknek a kifejlesztéséhez vezettek, amelyek kifejezetten az aktivált T-sejteket veszik célba, és blokkolják azok képességét, hogy teljesen aktivált effektorsejtekké váljanak. 13 A kostimulációs útvonalak közül az egyik leginkább tanulmányozott a CD28:CD80/86 receptor:coreceptor kölcsönhatás.14 Jelentős munkát végeztek ezen az úton, és bebizonyították a CD28:CD80/86 jelátvitel gátlásának hatékonyságát a T-sejtek által közvetített immunaktiváció gátlásában. Az első CD80/86-ra irányított kostimulációs blokkoló szer, a CTLA4Ig vagy „abatacept” engedélyezett rheumatoid arthritisben való használatra, mind felnőtteknél, mind 6 évnél idősebb gyermekeknél.15-18 Az abatacepttel végzett 3 nagy randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatból származó tapasztalatok, kettőben rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken és egyben juvenilis idiopátiás ízületi gyulladásban szenvedő gyermekeknél (6 évesnél idősebbek) azt mutatják, hogy biztonságos szer.19-21 Ebben a három vizsgálatban az abataceptet 10 mg/kg-ban adagolták, és intravénásan adták be az 1., 15., 29. napon (egy vizsgálat a 30. napon történt), majd 28 naponként, összesen 6-10 hónapig a teljes kezelés során. Összességében a legtöbb beteg hetente, orálisan, kis dózisú metotrexátot és alacsony dózisú prednizont is kapott egyidejűleg. Ezekben a vizsgálatokban az abatacept jól tolerálható volt. Akut esetben az infúziós reakciók ritkák és enyhék voltak, és olyan arányban fordultak elő, amely nem különbözött szignifikánsan a placebóval kapott reakcióktól. Az abatacept nem járt semmilyen hematológiai, vese-, szív-, tüdő-, máj- vagy neurológiai rendellenességgel. Hasonlóképpen, mind a teljes, mind a súlyos nemkívánatos események aránya alacsony volt, és nem különbözött a placebóval kezeltektől. Az abatacept biztonságosnak bizonyult, még kiterjedt nyílt elrendezésű vizsgálatokban is,22,23 és nem társult túlzott PTLD-vel vagy más rosszindulatú daganatokkal. 22-25 A krónikusan kezelt betegeknél azonban valamivel magasabb volt a fertőzések kockázata. 22,24,25 Egy második generációs, nagyobb aviditású abatacept-analógon, a belatacepten (amely két aminosav-szubsztitúció kivételével azonos az abatacepttel) végzett III. fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy hatékony a vesetranszplantátum kilökődésének megelőzésében. 26,27 Azok a betegek, akik 10 mg/kg belataceptet kaptak az 1., 5., 14., 28. napon és ezt követően minden 28. napon, javult a veseműködésük a ciklosporint kapókhoz képest, és hasonló volt a graft túlélése.26,27 Ezek az eredmények azt eredményezték, hogy az FDA jóváhagyta a belataceptet vesetranszplantációs indikációra. Míg a betegek halálozásának, fertőzésének és súlyos fertőzéseinek általános aránya a belataceptet kapó betegeknél nem különbözött a hagyományos immunszuppresszióban részesülőkétől,26,28 a belatacept az EBV-vel összefüggő PTLD statisztikailag szignifikánsan megnövekedett arányával járt a ciklosporin alapú immunszuppresszióhoz képest. különösen azoknál a betegeknél, akik a transzplantáció előtt EBV szero-negatívak voltak).26,28 Ez a megfigyelés fontos kérdést vet fel azzal kapcsolatban, hogy a belatacept és a rokon vegyületek milyen negatív hatással lehetnek a látens vírusokkal szembeni védő immunválaszra. A PTLD aránya sokkal alacsonyabb volt az EBV szeropozitív betegekben, 26, 28 ami arra utal, hogy a belatacept által kiváltott protektív immunitás bármilyen hibája jelentősebb lehet az elsődleges EBV fertőzés hátterében, mint az EBV reaktivációja során. Ezek a megfigyelések aláhúzzák az új immunszuppresszív stratégiák értékelésének kritikus fontosságát mind az alloreaktivitásra, mind a transzplantáció utáni védő immunválaszra gyakorolt ​​hatásuk szempontjából.

Munkánk előtt az abataceptet nem vizsgálták arra vonatkozóan, hogy mennyire képes megakadályozni a GvHD-t BMT-s betegekben. Mindazonáltal egérmodellekből származó jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy ez egy aktív vegyület lehet a GvHD során fellépő immunaktiváció ellen.29-33 Emellett kutatócsoportunk kifejlesztette a GvHD 34 nem humán főemlős modelljét, és ezzel a modellel demonstrálta, hogy az abatacept tartalmú immunszuppresszív kezelési rend jelentősen megvédheti a főemlős GvHD kialakulását. 34 Ezek az eredmények, valamint az abatacept és a belatacept autoimmunitásban és szilárd szervátültetésben való hatékonyságára vonatkozó klinikai bizonyítékok alapot szolgáltattak az abatacept első betegségben való megvalósíthatósági vizsgálatának kidolgozásához a GvHD megelőzésére (Clinical Trials.org). #NCT01012492). Ez a vizsgálat, amely most befejeződött a beiratkozással, biztató korai eredményeket dokumentált az abatacept biztonságosságát és hatékonyságát illetően a GvHD megelőzésében (Kean et al., ASH 2011). Ezek az eredmények vezettek az abatacept jelenlegi II. fázisú klinikai vizsgálatához a súlyos aGvHD megelőzésére.

Kutatási terv és módszerek Tanulmánytervezés: Ez egy II. fázisú, többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat lesz.

Vizsgálati populáció, alanyok toborzása és kiválasztása: A betegeket az Atlanta Gyermekvér- és Velőtranszplantációs Programból, az Emory Egyetem Felnőtt Vér- és Velőtranszplantációs Programjából, a Floridai Egyetem Felnőtt Vér- és Velőtranszplantációs Programjából, valamint a Seattle Cancer Consortiumból vesznek fel. beleértve a Washingtoni Egyetemet, a Seattle-i Gyermekkórházat, a Seattle Cancer Care Alliance-t és a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) részt vevő központjait. Ebbe a vizsgálatba összesen 40 randomizált 7/8 HLA és 140 8/8 HLA egyező beteget vonnak be. Azokat a betegeket, akiket bevontak, de úgy ítélték meg, hogy a vizsgálati gyógyszer/placebó beadása előtt kudarcot vallanak, lecserélik. 7/8 HLA-egyeztetett beteg, akit a 4. protokollmódosítás előtt bevontak, és akiket randomizáltak a vizsgálati gyógyszer/placebo karba, nem számítanak bele sem a 40-es, sem a 140-es csoportba.