GVHD予防フェーズ2としてのアバタセプト

急性移植片対宿主病 (aGvHD) は、同種造血幹細胞移植 (HSCT) を受けた子供が直面する最も致命的な合併症です。 aGvHD は、主に骨髄移植片の T 細胞が移植レシピエントの細胞の存在を「受け入れない」ために発生します。 それらは、受信者に対して深刻で衰弱させ、しばしば致命的な攻撃を開始し、皮膚、肝臓、および胃腸管を最も顕著に攻撃します. 血縁関係のないドナーから骨髄を移植された患者の場合、aGvHD の発生率は 80% にも達し、患者の半数がこの合併症で死亡します。 現在の治療法では aGvHD の予防に成功していないことを考えると、この病気を予防するための新しい治療法が切実に必要とされています。

仮説と目的: この試験は、共刺激遮断薬であるアバタセプトを標準的な急性移植片対宿主病 (aGvHD) 予防レジメン (カルシニューリン阻害剤を含む) に追加できるという長期仮説を検証するためのステップとして実施されています ( CNI) およびメトトレキサート) を使用して、血液悪性腫瘍患者の無関係な造血幹細胞移植 (HSCT) 後の無病生存率を改善します。 第 II 相試験として、この試験の全体的な目的は、短期間の結果を使用して、abatacept の臨床的安全性と有効性の予備評価を行うことです。 したがって、この試験は 2 つの仮説を検証するように設計されています。

1. カルシニューリン阻害 + メトトレキサートにアバタセプトを追加すると、早期発症 (移植後 100 日目より前) の重度 (グレード 3 ～ 4) aGvHD の発生率を低下させることができるという主要な仮説。
2. その追加は、潜伏ウイルスに対する防御免疫の移植後の再構成を妨げないという二次仮説。

これら 2 つの仮説を検証するために、この調査には次の特定の目的があります。

特定の目的 #1: aGVHD の発生率とその生物学に対するアバタセプトの影響を評価するために、多施設第 II 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施すること。 この評価を行うために、患者は、CNI、メトトレキサートおよびプラセボによる標準的な aGVHD 予防、または CNI、メトトレキサートおよびアバタセプトによる治験的予防のいずれかに無作為に割り付けられます。 移植片対宿主応答に対するアバタセプトの効果を解明するために、相関免疫学研究が実施される。

特定の目的 #2: ウイルスに対する防御免疫の移植後の再構成に対するアバタセプトの影響を評価すること。 これには、四量体分析とウイルス刺激アッセイを使用して、リンパ球サブセットとウイルス特異的免疫の長期的な回復を監視することが含まれます。 また、ウイルス感染と病気の監視も含まれます。

背景と根拠:

満たされていないニーズ: 同種 HSCT は進行性の白血病やその他の血液悪性腫瘍に対する有効な治療法であり、多くの場合、唯一の治療選択肢となります。 しかし、特に血縁関係のないドナー移植の場合、その利益の一部は、主に重度の aGVHD および感染。 1-7 aGvHD は、ドナー T 細胞を再構成する際に発生し8、レシピエント組織に対して活性化されます.9 この活性化は、皮膚、肝臓、消化管が最も一般的な標的であり、宿主に重度の免疫介在性組織損傷をもたらす可能性があります。 これらの重要な臓器への aGvHD を介した損傷は、重大な罹患率や死亡につながる可能性があります。 同種移植片の全規模での T 細胞枯渇は aGvHD の発生率を首尾よく低下させることができますが、T 細胞枯渇移植片を移植された患者は防御免疫に深刻な欠陥を示し、しばしば感染または原疾患の再発で死亡します.10-12 これにより、移植レシピエントの防御免疫応答を維持しながら、重度の aGvHD をより効果的に防止する戦略に対する満たされていない臨床的ニーズが生まれました。

aGvHDを防ぐためのT細胞共刺激の標的化：aGvHDで観察される免疫活性化は、臓器拒絶反応と自己免疫の両方で起こる免疫活性化とよく似ています。 これらの疾患の研究により、「共刺激遮断」試薬と呼ばれる新しいクラスの薬剤が開発されました。この試薬は、活性化 T 細胞を特異的に標的とし、完全に活性化されたエフェクター細胞になる能力を遮断します。 13 最も研究されている共刺激経路の 1 つは、CD28:CD80/86 受容体:共受容体相互作用です.14 この経路に関するかなりの研究が達成されており、T 細胞媒介性免疫活性化の阻害における CD28:CD80/86 シグナル伝達の阻害の有効性が実証されています。 最初の CD80/86 指向の共刺激遮断剤である CTLA4Ig、または「アバタセプト」は、成人および 6 歳以上の子供の両方で、関節リウマチでの使用が承認されています.15-18 3 つの大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験から得られたアバタセプトの経験から、アバタセプトが安全な薬剤であることが示されています. これらの 3 つの試験では、アバタセプトは 10 mg/kg で投与され、1、15、29 日目に IV 投与され（1 つの試験は 30 日目に使用）、その後 28 日ごとに合計 6 ～ 10 か月の治療が行われました。 まとめると、ほとんどの患者は毎週、経口で低用量のメトトレキサートと低用量のプレドニゾンを同時に投与されました。 これらの試験では、アバタセプトの忍容性は良好でした。 急性の注入反応はまれで軽度であり、プラセボと有意な差はありませんでした。 アバタセプトは、血液、腎臓、心臓、肺、肝臓、または神経学的異常とは関連していませんでした。 同様に、総有害事象と重篤な有害事象の両方の発生率は低く、プラセボとの差はありませんでした. アバタセプトは、延長された非盲検試験でも安全であることが示されており 22,23、過剰な PTLD または他の悪性腫瘍とは関連していません。 22-25 しかし、慢性的に治療された患者は、感染のリスクがわずかに高くなりました。 22,24,25 第 2 世代の高アビディティ アバタセプト アナログ、ベラタセプト (2 つのアミノ酸置換を除いてアバタセプトと同一) の第 III 相試験では、腎移植拒絶反応の予防における有効性が実証されています。 26,27 10mg/kg の belatacept を 1 日、5 日、14 日、28 日、およびその後 28 日ごとに投与された患者は、シクロスポリンを投与された患者と比較して腎機能の改善と同様の移植片生存を示しました.26,27 これらの結果は、腎移植の適応症に対する belatacept の FDA 承認につながりました。 belataceptを受けた患者における患者の死亡率、感染症、および重篤な感染症の全体的な割合は、従来の免疫抑制を受けた患者と変わらなかったが、26,28 belataceptは、シクロスポリンベースの免疫抑制と比較して、EBV関連PTLDの統計的に有意な増加率と関連していた(特に移植前に EBV 血清陰性であった患者で）26,28。 この観察は、ベラタセプトおよび関連化合物が潜伏ウイルスに対する防御免疫応答に及ぼす可能性がある負の影響について重要な問題を提起します。 PTLD の発生率は EBV 血清陽性患者ではるかに低く、26,28 は、ベラタセプトによって誘発される防御免疫の欠陥は、EBV 再活性化中よりも一次 EBV 感染の状況でより重要である可能性があることを示唆しています。 これらの観察結果は、アロ反応性と移植後の防御免疫応答の両方に与える影響について、新しい免疫抑制戦略を評価することが非常に重要であることを強調しています。

私たちの仕事の前に、アバタセプトはBMT患者のGvHDを予防する能力についてテストされていませんでした. しかし、マウスモデルからは、GvHD 中に発生する免疫活性化に対する活性化合物である可能性があることを示唆するかなりの証拠がありました.29-33 さらに、私たちの研究グループは、GvHD 34 の非ヒト霊長類モデルを開発し、このモデルを使用して、アバタセプトを含む免疫抑制レジメンが霊長類 GvHD の発症を大幅に防ぐことができることを実証しました。 34 これらの結果は、自己免疫と固形臓器移植の両方におけるアバタセプトとベラタセプトの有効性に関する臨床的証拠とともに、GvHD 予防のためのアバタセプトの最初の疾患実現可能性試験の開発の理論的根拠を提供しました (Clinical Trials.org #NCT01012492)。 現在登録を完了しているこの試験では、GvHD 予防のためのアバタセプトの安全性と有効性の両方に関して有望な初期結果が記録されています (Kean et al., ASH 2011)。 これらの結果は、重度の aGvHD の予防のためのアバタセプトの現在の第 II 相臨床試験の作成につながりました。

研究デザインと方法 研究デザイン: これは第 II 相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験です。

研究集団、被験者の募集および選択：患者は、アトランタ小児血液および骨髄移植プログラムの小児医療、エモリー大学成人血液および骨髄移植プログラム、フロリダ大学成人血液および骨髄移植プログラム、シアトルがんコンソーシアムから募集されます。ワシントン大学、シアトル小児病院、シアトルがんケア アライアンス、および小児血液骨髄移植コンソーシアム (PBMTC) の参加センターを含む。 合計 40 人の無作為化された 7/8 HLA 一致患者と 140 人の 8/8 HLA 一致患者がこの研究に登録されます。 登録されているが、治験薬/プラセボを受け取る前に割り当て失敗であると判断された患者は置き換えられます。 プロトコル修正 4 より前に登録され、治験薬/プラセボ群に無作為に割り付けられた 7/8 HLA 一致患者は、40 または 140 のいずれのグループにもカウントされません。