Abatacept som GVHD-profylakse fase 2

Akut graft versus værtssygdom (aGvHD) er den mest dødelige komplikation, som børn står over for, som har fået en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). aGvHD opstår for en stor del, fordi T-cellerne i knoglemarvstransplantatet ikke "accepterer" tilstedeværelsen af ​​transplantationsmodtagerens celler. De sætter et alvorligt, invaliderende og ofte dødeligt angreb mod modtageren, og rammer huden, leveren og mave-tarmkanalen mest fremtrædende. For patienter, der modtager knoglemarv fra en ikke-beslægtet donor, kan frekvensen af ​​aGvHD nå så højt som 80 %, hvor op til halvdelen af ​​patienterne dør af denne komplikation. I betragtning af den manglende succes med at forebygge aGvHD med nuværende terapier, er der et desperat behov for nye terapier til at forhindre denne sygdom.

Hypotese og mål: Dette forsøg udføres som et skridt i retning af at teste den langsigtede hypotese om, at costimuleringsblokademidlet abatacept kan føjes til en standard akut graft-versus-host disease (aGvHD) profylakse (som inkluderer en calcineurin-hæmmer (som inkluderer en calcineurin-hæmmer). CNI) og methotrexat), for at forbedre sygdomsfri overlevelse efter ikke-relateret hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) for patienter med hæmatologiske maligniteter. Som et fase II studie er det overordnede formål med dette forsøg at foretage en foreløbig vurdering af abatacepts kliniske sikkerhed og effekt ved brug af kortsigtede resultater. Derfor er dette forsøg designet til at teste to hypoteser:

1. En primær hypotese om, at tilføjelse af abatacept til calcineurinhæmning + methotrexat kan reducere forekomsten af ​​tidligt indsættende (før dag 100 efter transplantation) alvorlig (grad 3-4) aGvHD.
2. En sekundær hypotese om, at dets tilføjelse ikke vil hindre post-transplantation rekonstituering af beskyttende immunitet mod latente vira.

For at teste disse to hypoteser vil denne undersøgelse have følgende specifikke mål.

Specifikt mål #1: At udføre et multicenter fase II, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg for at vurdere virkningen af ​​abatacept på forekomsten af ​​aGVHD og dets biologi. For at foretage denne vurdering vil patienter blive randomiseret enten til standard aGVHD-profylakse med en CNI, methotrexat og placebo eller til undersøgelsesprofylakse med en CNI, methotrexat og abatacept. Korrelative immunologiske undersøgelser vil blive udført for at belyse abatacepts virkninger på graft-versus-host-responset.

Specifikt mål #2: At vurdere virkningen af ​​abatacept på post-transplantation rekonstituering af beskyttende immunitet mod vira. Dette vil involvere overvågning af den longitudinelle genopretning af lymfocytundergrupper og virusspecifik immunitet ved hjælp af tetrameranalyse og virale stimulationsassays. Det vil også involvere overvågning af viral infektion og sygdom.

Baggrund og begrundelse:

Det udækkede behov: Allogen HSCT er en effektiv behandling for aggressive leukæmier og andre hæmatologiske maligniteter, der ofte repræsenterer den eneste mulighed for helbredelse. Nogle af fordelene heraf, især i tilfælde af ikke-relateret donortransplantation, opvejes dog af en høj rate af transplantationsrelateret dødelighed (ca. 30 % af modtagere af ikke-relateret donortransplantation vil dø af transplantationsrelaterede komplikationer) som hovedsagelig skyldes svær aGVHD og infektion. 1-7 aGvHD opstår, når rekonstituerende donor-T-celler8 bliver aktiveret mod recipientvæv.9 Denne aktivering kan resultere i alvorlig immunmedieret vævsskade på værten, hvor huden, leveren og mave-tarmkanalen er de mest almindelige mål. aGvHD-medieret skade på disse vitale organer kan resultere i betydelig morbiditet og død. Mens fuldskala T-celle-depletering af allotransplantatet med succes kan reducere hastigheden af ​​aGvHD, udviser patienter, der modtager T-celle-depleterede transplantater, dybe defekter i beskyttende immunitet og dør ofte af infektion eller tilbagefald af deres primære sygdom.10-12 Dette har skabt et udækket klinisk behov for en strategi, der mere effektivt forebygger svær aGvHD og samtidig bevarer transplantationsmodtagerens beskyttende immunrespons.

Målretning af T-celle-costimulering for at forhindre aGvHD: Den immunaktivering, der observeres i aGvHD, minder meget om den immunaktivering, der opstår under både organafstødning og autoimmunitet. Undersøgelser af disse sygdomme har ført til udviklingen af ​​en ny klasse af midler, kaldet 'costimuleringsblokade'-reagenser, som specifikt retter sig mod aktiverede T-celler og blokerer deres evne til at blive fuldt aktiverede effektorceller. 13 En af de mest undersøgte af de costimulerende veje er CD28:CD80/86-receptor:coreceptor-interaktionen.14 Betydeligt arbejde på denne vej er blevet udført og har demonstreret effektiviteten af ​​inhibering af CD28:CD80/86-signalering ved inhibering af T-celle-medieret immunaktivering. Det første CD80/86-rettede costimuleringsblokademiddel, CTLA4Ig eller 'abatacept', er godkendt til brug ved leddegigt, både hos voksne og hos børn over 6 år.15-18 Erfaringen med abatacept fra 3 store randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg, to hos voksne med leddegigt og én hos børn med juvenil idiopatisk artrit (6 år og ældre) indikerer, at det er et sikkert middel.19-21 I disse tre forsøg blev abatacept doseret med 10 mg/kg og blev givet IV på dag 1, 15, 29 (et forsøg brugt dag 30) og derefter hver 28. dag i i alt 6 til 10 måneders total behandling. Samlet fik de fleste patienter også ugentlig, oral, lavdosis methotrexat og lavdosis prednison samtidigt. I disse forsøg blev abatacept godt tolereret. Akut var infusionsreaktioner sjældne og milde og forekom med hastigheder, der ikke afveg signifikant fra dem med placebo. Abatacept var ikke forbundet med nogen hæmatologiske, renale, hjerte-, pulmonale, hepatiske eller neurologiske abnormiteter. Tilsvarende var frekvensen af ​​både samlede og alvorlige bivirkninger lave og adskilte sig ikke fra dem med placebo. Abatacept har vist sig at være sikkert, selv i udvidede åbne forsøg,22,23, der ikke er forbundet med for høj PTLD eller andre maligniteter. 22-25 Kronisk behandlede patienter oplevede dog en lidt højere risiko for infektioner. 22,24,25 fase III undersøgelser af en andengenerations, højere aviditet abataceptanalog, belatacept (som er identisk med abatacept bortset fra to aminosyresubstitutioner) har vist effektivitet til at forhindre nyretransplantatafstødning. 26,27 Patienter, der modtog 10 mg/kg belatacept på dag 1, 5, 14, 28 og hver 28. dag derefter, viste forbedret nyrefunktion sammenlignet med dem, der fik ciclosporin og lignende transplantatoverlevelse.26,27 Disse resultater har ført til FDA-godkendelse af belatacept til en nyretransplantationsindikation. Mens den samlede hyppighed af patientdød, infektion og alvorlig infektion hos patienter, der fik belatacept, ikke var anderledes end hos dem, der modtog traditionel immunsuppression, var 26,28 belatacept forbundet med en statistisk signifikant øget frekvens af EBV-associeret PTLD sammenlignet med cyclosporin-baseret immunsuppression ( især hos patienter, der var EBV-sero-negative før transplantation).26,28 Denne observation rejser et vigtigt spørgsmål om den negative indvirkning, som belatacept og beslægtede forbindelser kan have på beskyttende immunrespons på latente vira. Hyppigheden af ​​PTLD var meget lavere hos EBV-sero-positive patienter,26,28, hvilket tyder på, at enhver defekt i beskyttende immunitet induceret af belatacept kan være mere signifikant i forbindelse med primær EBV-infektion end under EBV-reaktivering. Disse observationer understreger den kritiske betydning af at evaluere nye immunsuppressive strategier for deres indvirkning både på alloreaktivitet og på det post-transplanterede beskyttende immunrespons.

Før vores arbejde var abatacept ikke blevet testet for dets evne til at forebygge GvHD hos BMT-patienter. Der var imidlertid betydelige beviser fra murine modeller for at antyde, at det kunne være en aktiv forbindelse mod den immunaktivering, der opstår under GvHD.29-33 Derudover udviklede vores forskningsgruppe en ikke-menneskelig primatmodel af GvHD 34 og brugte denne model til at demonstrere, at et abataceptholdigt immunsuppressivt regime betydeligt kunne beskytte mod udviklingen af ​​primat-GvHD. 34 Disse resultater, sammen med den kliniske evidens for effektiviteten af ​​abatacept og belatacept i både autoimmunitet og solid organtransplantation gav begrundelsen for udviklingen af ​​et første-i-sygdom gennemførlighedsstudie af abatacept til GvHD-forebyggelse (Clinical Trials.org #NCT01012492). Dette forsøg, som nu har afsluttet tilmeldingen, har dokumenteret opmuntrende tidlige resultater med hensyn til både sikkerheden og effektiviteten af ​​abatacept til GvHD-forebyggelse (Kean et al., ASH 2011). Disse resultater har ført til oprettelsen af ​​det nuværende fase II kliniske forsøg med abatacept til forebyggelse af svær aGvHD.

Forskningsdesign og -metoder Studiedesign: Dette vil være et fase II, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg.

Undersøgelsespopulation, emnerekruttering og udvælgelse: Patienter vil blive rekrutteret fra Children's Healthcare of Atlanta Pediatric Blood and Marrow Transplant Program, Emory University Adult Blood and Marrow Transplant Program, University of Florida Adult Blood and Marrow Transplant Program, Seattle Cancer Consortium herunder University of Washington, Seattle Children's Hospital, Seattle Cancer Care Alliance og fra deltagende centre i Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). I alt 40 randomiserede 7/8 HLA-matchede patienter og 140 8/8 HLA-matchede patienter vil blive tilmeldt denne undersøgelse. Patienter, der er indskrevet, men som er fastlagt at være tildelingsfejl, før de får studielægemiddel/placebo, vil blive erstattet. 7/8 HLA-matchede patienter, der blev indskrevet før protokolændring 4, og som blev randomiseret til studielægemidlet/placeboarmen, tælles ikke i hverken gruppe på 40 eller 140.