Abatacept som GVHD-profylakse fase 2

Akutt graft versus vertssykdom (aGvHD) er den mest dødelige komplikasjonen for barn som har allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). aGvHD oppstår i stor grad fordi T-cellene i benmargstransplantatet ikke "aksepterer" tilstedeværelsen av transplantasjonsmottakerens celler. De utfører et alvorlig, svekkende og ofte dødelig angrep mot mottakeren, og rammer huden, leveren og mage-tarmsporet, mest fremtredende. For pasienter som mottar benmarg fra en ubeslektet donor, kan frekvensen av aGvHD nå så høy som 80 %, med opptil halvparten av pasientene som dør av denne komplikasjonen. Gitt mangelen på suksess i å forhindre aGvHD med nåværende terapier, er nye terapier for å forhindre denne sykdommen desperat nødvendig.

Hypotese og mål: Denne studien gjennomføres som et skritt mot å teste den langsiktige hypotesen om at kostimuleringsblokkademidlet abatacept kan legges til en standard akutt graft-versus-host-sykdom (aGvHD) profylakse (som inkluderer en kalsineurinhemmer ( CNI) og metotreksat), for å forbedre sykdomsfri overlevelse etter urelatert hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) for pasienter med hematologiske maligniteter. Som en fase II-studie er det overordnede målet med denne studien å gjøre en foreløpig vurdering av abatacepts kliniske sikkerhet og effekt ved å bruke kortsiktige resultater. Derfor er denne studien designet for å teste to hypoteser:

1. En primær hypotese om at tillegg av abatacept til kalsineurinhemming + metotreksat kan redusere forekomsten av tidlig debut (før dag 100 etter transplantasjon) alvorlig (grad 3-4) aGvHD.
2. En sekundær hypotese om at tilsetningen ikke vil hindre post-transplantasjonsrekonstituering av beskyttende immunitet mot latente virus.

For å teste disse to hypotesene vil denne studien ha følgende spesifikke mål.

Spesifikt mål #1: Å gjennomføre en multisenter fase II, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å vurdere virkningen av abatacept på forekomsten av aGVHD og dens biologi. For å gjøre denne vurderingen vil pasienter bli randomisert enten til standard aGVHD-profylakse med en CNI, metotreksat og placebo eller til undersøkelsesprofylakse med en CNI, metotreksat og abatacept. Korrelative immunologiske studier vil bli utført for å belyse abatacepts effekter på graft-versus-vert-responsen.

Spesifikt mål #2: Å vurdere virkningen av abatacept på rekonstituering etter transplantasjon av beskyttende immunitet mot virus. Dette vil innebære overvåking av longitudinell utvinning av lymfocyttundergrupper og virusspesifikk immunitet, ved bruk av tetrameranalyse og virale stimuleringsanalyser. Det vil også innebære overvåking av virusinfeksjon og sykdom.

Bakgrunn og begrunnelse:

Det udekkede behovet: Allogen HSCT er en effektiv behandling for aggressive leukemier og andre hematologiske maligniteter, som ofte representerer det eneste alternativet for kur. Noen av fordelene, spesielt ved urelatert donortransplantasjon, oppveies imidlertid av en høy rate av transplantasjonsrelatert dødelighet (omtrent 30 % av mottakerne av urelatert donortransplantasjon vil dø av transplantasjonsrelaterte komplikasjoner) som hovedsakelig skyldes alvorlig aGVHD og infeksjon. 1-7 aGvHD oppstår når rekonstituerende donor-T-celler8 blir aktivert mot mottakervev.9 Denne aktiveringen kan resultere i alvorlig immunmediert vevsskade på verten, med hud, lever og mage-tarmkanalen som de vanligste målene. aGvHD-mediert skade på disse vitale organene kan resultere i betydelig sykelighet og død. Mens fullskala T-celle-utarming av allotransplantatet med hell kan redusere forekomsten av aGvHD, viser pasienter som mottar T-celle-utarmede transplantater alvorlige defekter i beskyttende immunitet, og dør ofte av infeksjon eller tilbakefall av sin primære sykdom.10-12 Dette har skapt et udekket klinisk behov for en strategi som mer effektivt forebygger alvorlig aGvHD og samtidig bevarer transplantasjonsmottakerens beskyttende immunrespons.

Målretting av T-cellekostimulering for å forhindre aGvHD: Immunaktiveringen observert i aGvHD ligner veldig på immunaktiveringen som oppstår under både organavstøtning og autoimmunitet. Studier av disse sykdommene har ført til utviklingen av en ny klasse med midler, kalt 'kostimuleringsblokkade'-reagenser, som spesifikt retter seg mot aktiverte T-celler og blokkerer deres evne til å bli fullt aktiverte effektorceller. 13 En av de mest studerte av de kostnadsstimulerende veiene er CD28:CD80/86-reseptor:koreseptor-interaksjonen.14 Betydelig arbeid på denne veien har blitt utført, og har demonstrert effektiviteten av hemming av CD28:CD80/86-signalering i å hemme T-celle-mediert immunaktivering. Det første CD80/86-rettede kostimuleringsblokkademidlet, CTLA4Ig, eller 'abatacept', er godkjent for bruk ved revmatoid artritt, både hos voksne og barn eldre enn 6 år.15-18 Erfaringen med abatacept fra 3 store randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier, to hos voksne med revmatoid artritt og en hos barn med juvenil idiopatisk artritt (6 år og eldre) indikerer at det er et trygt middel.19-21 I disse tre studiene ble abatacept dosert med 10 mg/kg og ble administrert IV på dag 1, 15, 29 (en studie brukt dag 30) og deretter hver 28. dag i totalt 6 til 10 måneders total behandling. Samlet fikk de fleste pasienter også ukentlig, oral, lavdose metotreksat og lavdose prednison samtidig. I disse forsøkene ble abatacept godt tolerert. Akutt var infusjonsreaksjoner sjeldne og milde og forekom med hastigheter som ikke skilte seg signifikant fra de med placebo. Abatacept var ikke assosiert med noen hematologiske, nyre-, hjerte-, pulmonale, lever- eller nevrologiske abnormiteter. Tilsvarende var forekomsten av både totale og alvorlige bivirkninger lav, og skilte seg ikke fra de med placebo. Abatacept har vist seg å være trygt, selv i utvidede åpne studier,22,23 som ikke er assosiert med overdreven PTLD eller andre maligniteter. 22-25 Imidlertid opplevde kronisk behandlede pasienter en noe høyere risiko for infeksjoner. 22,24,25 Fase III-studier av en andregenerasjons, høyere aviditet abataceptanalog, belatacept (som er identisk med abatacept bortsett fra to aminosyresubstitusjoner) har vist effekt for å forhindre avstøting av nyretransplantasjoner. 26,27 Pasienter som fikk 10 mg/kg belatacept på dag 1, 5, 14, 28 og hver 28. dag deretter viste forbedret nyrefunksjon sammenlignet med de som fikk ciklosporin og lignende transplantatoverlevelse.26,27 Disse resultatene har ført til FDA-godkjenning av belatacept for en nyretransplantasjonsindikasjon. Selv om den totale frekvensen av pasientdød, infeksjon og alvorlig infeksjon hos pasienter som fikk belatacept ikke var annerledes enn hos de som fikk tradisjonell immunsuppresjon, var 26,28 belatacept assosiert med en statistisk signifikant økt frekvens av EBV-assosiert PTLD sammenlignet med ciklosporinbasert immunsuppresjon ( spesielt hos pasienter som var EBV-sero-negative før transplantasjon).26,28 Denne observasjonen reiser et viktig spørsmål om den negative virkningen som belatacept og relaterte forbindelser kan ha på beskyttende immunrespons mot latente virus. Hyppigheten av PTLD var mye lavere hos EBV-sero-positive pasienter,26,28, noe som tyder på at enhver defekt i beskyttende immunitet indusert av belatacept kan være mer signifikant ved primær EBV-infeksjon enn under EBV-reaktivering. Disse observasjonene understreker den kritiske betydningen av å evaluere nye immunsuppressive strategier for deres innvirkning både på alloreaktivitet og på den beskyttende immunresponsen etter transplantasjon.

Før arbeidet vårt hadde abatacept ikke blitt testet for sin evne til å forhindre GvHD hos BMT-pasienter. Imidlertid var det betydelig bevis fra murine modeller som tyder på at det kan være en aktiv forbindelse mot immunaktiveringen som oppstår under GvHD.29-33 I tillegg utviklet forskningsgruppen vår en ikke-menneskelig primatmodell av GvHD 34 og brukte denne modellen for å demonstrere at et abataceptholdig immunsuppressivt regime kunne beskytte betydelig mot utviklingen av primat-GvHD. 34 Disse resultatene, sammen med klinisk bevis for effektivitet av abatacept og belatacept i både autoimmunitet og solid organtransplantasjon ga begrunnelsen for utviklingen av en første-i-sykdom gjennomførbarhetsstudie av abatacept for GvHD-forebygging (Clinical Trials.org #NCT01012492). Denne studien, som nå har fullført registreringen, har dokumentert oppmuntrende tidlige resultater med hensyn til både sikkerhet og effekt av abatacept for GvHD-forebygging (Kean et al., ASH 2011). Disse resultatene har ført til opprettelsen av den nåværende fase II kliniske studien av abatacept for forebygging av alvorlig aGvHD.

Forskningsdesign og metoder Studiedesign: Dette vil være en fase II, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie.

Studiepopulasjon, emnerekruttering og utvalg: Pasienter vil bli rekruttert fra Children's Healthcare of Atlanta Pediatric Blood and Marrow Transplant Program, Emory University Adult Blood and Marrow Transplant Program, University of Florida Adult Blood and Marrow Transplant Program, Seattle Cancer Consortium inkludert University of Washington, Seattle Children's Hospital, Seattle Cancer Care Alliance og fra deltakende sentre i Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). Totalt 40 randomiserte 7/8 HLA-matchede pasienter og 140 8/8 HLA-matchede pasienter vil bli registrert i denne studien. Pasienter som er påmeldt, men som er fastslått å være tildelingsfeil før de mottar studiemedikament/placebo, vil bli erstattet. 7/8 HLA-matchede pasienter som ble registrert før protokollendringer 4 og som ble randomisert til studiemedikamentet/placeboarmen, telles ikke i verken gruppe på 40 eller 140.