Abatacept jako faza 2 profilaktyki GVHD

Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGvHD) jest najbardziej śmiertelnym powikłaniem, z jakim borykają się dzieci po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). aGvHD występuje w dużej mierze dlatego, że limfocyty T w przeszczepie szpiku kostnego nie „akceptują” obecności komórek biorcy przeszczepu. Przygotowują ciężki, wyniszczający i często śmiertelny atak na biorcę, uderzając przede wszystkim w skórę, wątrobę i przewód pokarmowy. W przypadku pacjentów otrzymujących szpik kostny od niespokrewnionego dawcy odsetek aGvHD może sięgać nawet 80%, a nawet połowa pacjentów umiera z powodu tego powikłania. Biorąc pod uwagę brak sukcesów w zapobieganiu aGvHD za pomocą obecnych terapii, rozpaczliwie potrzebne są nowe terapie zapobiegające tej chorobie.

Hipoteza i cele: To badanie jest prowadzone jako krok w kierunku przetestowania długoterminowej hipotezy, że środek blokujący kostymulację, abatacept, można dodać do standardowego schematu profilaktyki ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGvHD) (który obejmuje inhibitor kalcyneuryny (ang. CNI) i metotreksat) w celu poprawy przeżycia wolnego od choroby po przeszczepie niespokrewnionych hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Jako badanie fazy II, ogólnym celem tego badania jest dokonanie wstępnej oceny bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności abataceptu na podstawie wyników krótkoterminowych. Dlatego ta próba ma na celu przetestowanie dwóch hipotez:

1. Podstawowa hipoteza, że ​​dodanie abataceptu do hamowania kalcyneuryny + metotreksatu może zmniejszyć częstość występowania wczesnej (przed 100. dniem po przeszczepie) ciężkiej (stopień 3-4) aGvHD.
2. Wtórna hipoteza, że ​​jego dodanie nie będzie utrudniać potransplantacyjnej odbudowy ochronnej odporności na utajone wirusy.

Aby przetestować te dwie hipotezy, niniejsze badanie będzie miało następujące cele szczegółowe.

Cel szczegółowy nr 1: Przeprowadzenie wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy II z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo w celu oceny wpływu abataceptu na częstość występowania aGVHD i jej biologię. Aby dokonać tej oceny, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do standardowej profilaktyki aGVHD z CNI, metotreksatem i placebo lub do eksperymentalnej profilaktyki z CNI, metotreksatem i abataceptem. Przeprowadzone zostaną korelacyjne badania immunologiczne w celu wyjaśnienia wpływu abataceptu na odpowiedź „przeszczep przeciw gospodarzowi”.

Cel szczegółowy nr 2: Ocena wpływu abataceptu na odtworzenie ochronnej odporności przeciw wirusom po przeszczepie. Będzie to obejmować monitorowanie podłużnej regeneracji podzbiorów limfocytów i odporności specyficznej dla wirusa, przy użyciu analizy tetramerów i testów stymulacji wirusa. Będzie również obejmować monitorowanie infekcji wirusowych i chorób.

Tło i uzasadnienie:

Niezaspokojona potrzeba: Allogeniczny HSCT jest skutecznym sposobem leczenia agresywnych białaczek i innych nowotworów hematologicznych, często stanowiąc jedyną opcję wyleczenia. Jednak niektóre korzyści, zwłaszcza w przypadku przeszczepów od niespokrewnionych dawców, są niwelowane przez wysoki wskaźnik śmiertelności związanej z przeszczepami (około 30% biorców przeszczepów od niespokrewnionych dawców umrze z powodu powikłań związanych z przeszczepami), wynikającą głównie z ciężka aGVHD i infekcja. 1-7 aGvHD występuje, gdy rekonstytuowane komórki T dawcy8 zostają aktywowane przeciwko tkankom biorcy.9 Ta aktywacja może spowodować poważne uszkodzenie tkanki gospodarza o podłożu immunologicznym, przy czym najczęstszymi celami są skóra, wątroba i przewód pokarmowy. Uszkodzenie tych ważnych narządów za pośrednictwem aGvHD może skutkować znaczną chorobowością i śmiercią. Podczas gdy wyczerpanie alloprzeszczepu limfocytów T na pełną skalę może z powodzeniem zmniejszyć częstość występowania aGvHD, pacjenci otrzymujący przeszczepy pozbawione limfocytów T wykazują głębokie defekty odporności ochronnej i często umierają z powodu infekcji lub nawrotu choroby podstawowej.10-12 Stworzyło to niezaspokojoną kliniczną potrzebę strategii, która skuteczniej zapobiegałaby ciężkiej aGvHD przy jednoczesnym zachowaniu ochronnej odpowiedzi immunologicznej biorcy przeszczepu.

Celowanie w kostymulację komórek T w celu zapobiegania aGvHD: Aktywacja immunologiczna obserwowana w aGvHD jest bardzo podobna do aktywacji immunologicznej, która występuje zarówno podczas odrzucania narządu, jak i autoimmunizacji. Badania nad tymi chorobami doprowadziły do ​​opracowania nowej klasy środków, zwanych odczynnikami blokującymi kostymulację, które specyficznie celują w aktywowane limfocyty T i blokują ich zdolność do pełnej aktywacji komórek efektorowych. 13 Jednym z najlepiej zbadanych szlaków kostymulacyjnych jest interakcja CD28:receptor CD80/86:koreceptor.14 Wykonano znaczną pracę nad tym szlakiem i wykazano skuteczność hamowania sygnalizacji CD28:CD80/86 w hamowaniu aktywacji immunologicznej, w której pośredniczą limfocyty T. Pierwszy środek blokujący kostymulację ukierunkowany na CD80/86, CTLA4Ig lub „abatacept”, jest zatwierdzony do stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zarówno u dorosłych, jak iu dzieci w wieku powyżej 6 lat.15-18 Doświadczenie z abataceptem z 3 dużych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, dwóch u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów i jednego u dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (w wieku 6 lat i starszych), wskazuje, że jest to środek bezpieczny.19-21 W tych trzech badaniach abatacept podawano w dawce 10 mg/kg i podawano dożylnie w dniach 1, 15, 29 (w jednym badaniu stosowano dzień 30), a następnie co 28 dni przez łącznie 6 do 10 miesięcy całkowitego leczenia. Łącznie większość pacjentów otrzymywała jednocześnie cotygodniowe, doustne, małe dawki metotreksatu i małe dawki prednizonu. W tych badaniach abatacept był dobrze tolerowany. Ostre reakcje na infuzję były rzadkie i łagodne i występowały z szybkością, która nie różniła się znacząco od tych z placebo. Abatacept nie był związany z żadnymi nieprawidłowościami hematologicznymi, nerkowymi, sercowymi, płucnymi, wątrobowymi ani neurologicznymi. Podobnie, wskaźniki zarówno całkowitych, jak i poważnych zdarzeń niepożądanych były niskie i nie różniły się od tych z placebo. Wykazano, że Abatacept jest bezpieczny, nawet w rozszerzonych, otwartych badaniach,22,23 nie związanych z nadmiernym PTLD lub innymi nowotworami złośliwymi. 22-25 Jednak przewlekle leczeni pacjenci doświadczali nieco wyższego ryzyka infekcji. 22,24,25 Badania III fazy drugiej generacji analogu abataceptu o wyższej awidności, belataceptu (który jest identyczny z abataceptem z wyjątkiem dwóch podstawień aminokwasowych), wykazały skuteczność w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu nerki. 26,27 Pacjenci, którzy otrzymywali 10 mg/kg belataceptu w dniach 1, 5, 14, 28, a następnie co 28 dni wykazywali poprawę czynności nerek w porównaniu z pacjentami otrzymującymi cyklosporynę i podobną przeżywalność przeszczepu.26,27 Wyniki te doprowadziły do ​​zatwierdzenia przez FDA belataceptu we wskazaniu do przeszczepu nerki. Podczas gdy ogólna częstość zgonów pacjentów, infekcji i poważnych infekcji u pacjentów otrzymujących belatacept nie różniła się od tych otrzymujących tradycyjną immunosupresję, 26,28 belatacept był związany ze statystycznie istotnym zwiększeniem częstości PTLD związanego z EBV w porównaniu z immunosupresją opartą na cyklosporynie ( zwłaszcza u pacjentów sero-ujemnych w kierunku EBV przed przeszczepem).26,28 Ta obserwacja rodzi ważne pytanie o negatywny wpływ, jaki belatacept i związki pokrewne mogą mieć na ochronne odpowiedzi immunologiczne na utajone wirusy. Wskaźniki PTLD były znacznie niższe u pacjentów EBV seropozytywnych,26,28 co sugeruje, że jakikolwiek defekt odporności ochronnej wywołany przez belatacept może być bardziej znaczący w przypadku pierwotnego zakażenia EBV niż podczas reaktywacji EBV. Obserwacje te podkreślają krytyczne znaczenie oceny nowych strategii immunosupresyjnych pod kątem ich wpływu zarówno na alloreaktywność, jak i na ochronną odpowiedź immunologiczną po przeszczepie.

Przed naszą pracą abatacept nie był testowany pod kątem jego zdolności do zapobiegania GvHD u ​​pacjentów z BMT. Jednak istniały znaczące dowody z modeli mysich sugerujące, że może to być aktywny związek przeciwko aktywacji immunologicznej, która ma miejsce podczas GvHD.29-33 Ponadto nasza grupa badawcza opracowała model GvHD 34 naczelnych innych niż człowiek i wykorzystała ten model do wykazania, że ​​schemat immunosupresyjny zawierający abatacept może znacząco chronić przed rozwojem GvHD u ​​naczelnych. 34 Wyniki te, wraz z klinicznymi dowodami na skuteczność abataceptu i belataceptu zarówno w przypadku autoimmunizacji, jak i przeszczepiania narządów miąższowych, dostarczyły uzasadnienia dla opracowania pierwszej w chorobie próby wykonalności abataceptu w zapobieganiu GvHD (Clinical Trials.org #NCT01012492). To badanie, które właśnie zakończyło rejestrację, udokumentowało zachęcające wczesne wyniki w odniesieniu zarówno do bezpieczeństwa, jak i skuteczności abataceptu w zapobieganiu GvHD (Kean i in., ASH 2011). Wyniki te doprowadziły do ​​stworzenia obecnego badania klinicznego fazy II abataceptu w zapobieganiu ciężkiej aGvHD.

Projekt badania i metody Projekt badania: Będzie to wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy II z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo.

Populacja badana, rekrutacja i selekcja pacjentów: Pacjenci będą rekrutowani z programu dziecięcej opieki zdrowotnej w Atlancie, programu przeszczepów krwi i szpiku dziecięcego, programu przeszczepów krwi i szpiku dorosłych Uniwersytetu Emory, programu przeszczepów krwi i szpiku dorosłych Uniwersytetu Florydy, konsorcjum Seattle Cancer Consortium w tym University of Washington, Seattle Children's Hospital, Seattle Cancer Care Alliance oraz z ośrodków uczestniczących w Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). Do tego badania zostanie włączonych łącznie 40 randomizowanych pacjentów z dopasowaniem 7/8 HLA i 140 pacjentów z dopasowaniem 8/8 HLA. Pacjenci, którzy zostali włączeni, ale uznani za niepowodzeń przydziału przed otrzymaniem badanego leku/placebo, zostaną zastąpieni. 7/8 pacjentów dobranych pod względem HLA włączonych przed poprawką 4 do protokołu, którzy zostali losowo przydzieleni do ramienia badanego leku/placebo, nie jest wliczanych do żadnej z grup 40 lub 140.