Abatacept jako profylaxe GVHD Fáze 2

Akutní reakce štěpu proti hostiteli (aGvHD) je nejsmrtelnější komplikací, které čelí děti po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). K aGvHD dochází z velké části proto, že T buňky ve štěpu kostní dřeně „neakceptují“ přítomnost buněk příjemce transplantátu. Zahájí silný, oslabující a často smrtelný útok proti příjemci, který nejvíce zasáhne kůži, játra a gastrointestinální trakt. U pacientů, kteří dostávají kostní dřeň od nepříbuzného dárce, může míra aGvHD dosáhnout až 80 %, přičemž až polovina pacientů na tuto komplikaci zemře. Vzhledem k nedostatečnému úspěchu v prevenci aGvHD pomocí současných terapií jsou zoufale potřeba nové terapie k prevenci tohoto onemocnění.

Hypotéza a cíle: Tato studie se provádí jako krok směrem k testování dlouhodobé hypotézy, že kostimulační blokádu abatacept lze přidat ke standardnímu režimu profylaxe akutní reakce štěpu proti hostiteli (aGvHD) (který zahrnuje inhibitor kalcineurinu ( CNI) a methotrexát), aby se zlepšilo přežití bez onemocnění po nepříbuzné transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) u pacientů s hematologickými malignitami. Jako studie fáze II je celkovým cílem této studie provést předběžné posouzení klinické bezpečnosti a účinnosti abataceptu s použitím krátkodobých výsledků. Tento pokus je tedy navržen tak, aby ověřil dvě hypotézy:

1. Primární hypotéza, že přidání abataceptu k inhibici kalcineurinu + metotrexátu může snížit výskyt časného nástupu (před 100. dnem po transplantaci) závažné (stupně 3-4) aGvHD.
2. Sekundární hypotéza, že jeho přidání nebude bránit potransplantační rekonstituci ochranné imunity proti latentním virům.

Pro testování těchto dvou hypotéz bude mít tato studie následující specifické cíle.

Specifický cíl č. 1: Provést multicentrickou fázi II, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii k posouzení dopadu abataceptu na výskyt aGVHD a její biologii. K provedení tohoto hodnocení budou pacienti randomizováni buď ke standardní profylaxi aGVHD pomocí CNI, metotrexátem a placebem, nebo k výzkumné profylaxi pomocí CNI, methotrexátu a abataceptu. Budou provedeny korelativní imunologické studie k objasnění účinků abataceptu na reakci štěpu proti hostiteli.

Specifický cíl č. 2: Zhodnotit vliv abataceptu na potransplantační rekonstituci ochranné imunity proti virům. To bude zahrnovat monitorování podélné obnovy podskupin lymfocytů a virově specifické imunity pomocí analýzy tetrameru a testů virové stimulace. Bude také zahrnovat sledování virových infekcí a onemocnění.

Pozadí a zdůvodnění:

Neuspokojená potřeba: Alogenní HSCT je účinná léčba agresivních leukémií a jiných hematologických malignit, která často představuje jedinou možnost vyléčení. Některé z jeho přínosů, zejména v případě transplantace nepříbuzného dárce, jsou však vyváženy vysokou mírou úmrtnosti související s transplantací (přibližně 30 % příjemců transplantace nepříbuzného dárce zemře na komplikace související s transplantací), která z velké části pramení z těžká aGVHD a infekce. 1-7 aGvHD nastává, když se rekonstituující dárcovské T buňky8 aktivují proti tkáním příjemce.9 Tato aktivace může vést k těžkému imunitně zprostředkovanému poškození tkáně hostitele, přičemž nejčastějšími cíli jsou kůže, játra a GI trakt. Poškození těchto životně důležitých orgánů zprostředkované aGvHD může vést k významné morbiditě a smrti. Zatímco celková deplece T lymfocytů aloštěpu může úspěšně snížit míru aGvHD, pacienti dostávající štěpy zbavené T lymfocytů vykazují hluboké defekty v ochranné imunitě a často umírají na infekci nebo recidivu svého primárního onemocnění.10-12 To vytvořilo neuspokojenou klinickou potřebu strategie, která by účinněji předcházela závažné aGvHD a zároveň zachovala ochrannou imunitní odpověď příjemce transplantátu.

Zacílení kostimulace T buněk k prevenci aGvHD: Imunitní aktivace pozorovaná u aGvHD má blízkou podobnost s imunitní aktivací, ke které dochází jak během odmítnutí orgánu, tak během autoimunity. Studie těchto onemocnění vedly k vývoji nové třídy činidel, nazývaných činidla „kostimulační blokády“, která se specificky zaměřují na aktivované T buňky a blokují jejich schopnost stát se plně aktivovanými efektorovými buňkami. 13 Jednou z nejvíce studovaných kostimulačních drah je interakce CD28:CD80/86 receptor:koreceptor.14 Na této dráze byla provedena značná práce a byla prokázána účinnost inhibice signalizace CD28:CD80/86 při inhibici imunitní aktivace zprostředkované T buňkami. První kostimulační blokáda řízená CD80/86, CTLA4Ig nebo „abatacept“, je schválena pro použití u revmatoidní artritidy, a to jak u dospělých, tak u dětí starších 6 let.15-18 Zkušenosti s abataceptem ze 3 velkých randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií, dvou u dospělých s revmatoidní artritidou a jedné u dětí s juvenilní idiopatickou artritidou (ve věku 6 let a starší), ukazují, že jde o bezpečný přípravek.19-21 V těchto třech studiích byl abatacept podáván v dávce 10 mg/kg a byl podáván iv den 1, 15, 29 (jedna studie byla použita 30. den) a poté každých 28 dní po celkem 6 až 10 měsíců celkové léčby. Souhrnně většina pacientů také dostávala týdně, perorálně, nízké dávky metotrexátu a nízké dávky prednisonu současně. V těchto studiích byl abatacept dobře tolerován. Akutně byly reakce na infuzi vzácné a mírné a vyskytovaly se v četnosti, která se významně nelišila od reakcí s placebem. Abatacept nebyl spojen s žádnými hematologickými, renálními, srdečními, plicními, jaterními nebo neurologickými abnormalitami. Podobně byly četnosti celkových i závažných nežádoucích účinků nízké a nelišily se od případů s placebem. Abatacept se ukázal jako bezpečný i v rozšířených otevřených studiích22,23 nesouvisejících s nadměrnou PTLD nebo jinými malignitami. 22-25 U chronicky léčených pacientů však bylo riziko infekcí mírně vyšší. 22,24,25 Studie fáze III s analogem abataceptu druhé generace s vyšší aviditou, belataceptem (který je identický s abataceptem s výjimkou dvou substitucí aminokyselin) prokázaly účinnost v prevenci rejekce transplantátu ledviny. 26,27 Pacienti, kteří dostávali 10 mg/kg belataceptu 1., 5., 14., 28. den a poté každých 28 dní, prokázali zlepšenou funkci ledvin ve srovnání s těmi, kteří dostávali cyklosporin, a podobné přežití štěpu.26,27 Tyto výsledky vedly ke schválení belataceptu FDA pro indikaci transplantace ledvin. Zatímco celková míra úmrtí pacientů, infekcí a závažných infekcí u pacientů užívajících belatacept se nelišila od těch, kteří dostávali tradiční imunosupresi,26,28 belatacept byl spojen se statisticky významným zvýšením míry PTLD související s EBV ve srovnání s imunosupresí na bázi cyklosporinu ( zejména u pacientů, kteří byli před transplantací EBV séronegativní).26,28 Toto pozorování vyvolává důležitou otázku ohledně negativního dopadu, který může mít belatacept a příbuzné sloučeniny na ochranné imunitní reakce na latentní viry. Výskyt PTLD byl mnohem nižší u EBV séropozitivních pacientů,26,28 což naznačuje, že jakýkoli defekt ochranné imunity navozený belataceptem může být významnější při primární infekci EBV než při reaktivaci EBV. Tato pozorování podtrhují kritický význam hodnocení nových imunosupresivních strategií pro jejich dopad jak na aloreaktivitu, tak na potransplantační ochrannou imunitní odpověď.

Před naší prací nebyl abatacept testován na schopnost zabránit GvHD u ​​pacientů s BMT. Nicméně existovaly značné důkazy z myších modelů, které naznačovaly, že by mohla být aktivní sloučeninou proti imunitní aktivaci, ke které dochází během GvHD.29-33 Kromě toho naše výzkumná skupina vyvinula model GvHD 34 primátů jiného než lidského původu a použila tento model k prokázání, že imunosupresivní režim obsahující abatacept by mohl významně chránit před rozvojem GvHD u ​​primátů. 34 Tyto výsledky spolu s klinickými důkazy o účinnosti abataceptu a belataceptu při autoimunitě i transplantaci solidních orgánů poskytly zdůvodnění pro vývoj první studie proveditelnosti abataceptu pro prevenci GvHD (Clinical Trials.org #NCT01012492). Tato studie, která nyní dokončila zařazení, zdokumentovala povzbudivé rané výsledky s ohledem na bezpečnost i účinnost abataceptu pro prevenci GvHD (Kean et al., ASH 2011). Tyto výsledky vedly k vytvoření současné fáze II klinické studie abataceptu pro prevenci těžké aGvHD.

Návrh výzkumu a metody Návrh studie: Toto bude fáze II, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie.

Populace studie, nábor a výběr subjektů: Pacienti budou rekrutováni z Dětského zdravotnického programu v Atlantě pro dětské transplantace krve a dřeně, Program pro transplantaci krve a dřeně pro dospělé na Emory University, Program pro transplantaci krve a dřeně pro dospělé na Floridě, Seattle Cancer Consortium včetně University of Washington, Seattle Children's Hospital, Seattle Cancer Care Alliance a z účastnických center v Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). Do této studie bude zařazeno celkem 40 randomizovaných 7/8 HLA odpovídajících pacientů a 140 8/8 HLA odpovídajících pacientů. Pacienti, kteří jsou zapsáni, ale před podáním studovaného léku/placeba u nich došlo k selhání přiřazení, budou nahrazeni. 7/8 HLA odpovídajících pacientů zařazených před dodatkem 4 k protokolu a kteří byli randomizováni do ramene studovaného léku/placeba se nezapočítává do skupiny 40 ani 140.