Абатацепт как профилактика РТПХ Фаза 2

Острая болезнь «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) является наиболее смертельным осложнением, с которым сталкиваются дети после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). aGvHD возникает в значительной степени из-за того, что Т-клетки в трансплантате костного мозга не «принимают» присутствие клеток реципиента трансплантата. Они совершают серьезную, изнурительную и часто смертельную атаку на реципиента, наиболее заметно поражая кожу, печень и желудочно-кишечный тракт. У пациентов, получающих костный мозг от неродственного донора, частота оРТПХ может достигать 80%, при этом до половины пациентов умирают от этого осложнения. Учитывая отсутствие успеха в профилактике aGvHD с помощью современных методов лечения, крайне необходимы новые методы лечения для предотвращения этого заболевания.

Гипотеза и цели: это исследование проводится в качестве шага к проверке долгосрочной гипотезы о том, что абатацепт, блокирующий костимуляцию, может быть добавлен к стандартной схеме профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) (которая включает ингибитор кальциневрина ( CNI) и метотрексат), для улучшения безрецидивной выживаемости после неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) у пациентов с гемобластозами. Как исследование фазы II, общая цель этого испытания состоит в том, чтобы провести предварительную оценку клинической безопасности и эффективности абатацепта с использованием краткосрочных результатов. Таким образом, это испытание предназначено для проверки двух гипотез:

1. Первичная гипотеза заключается в том, что добавление абатацепта к ингибированию кальциневрина + метотрексату может снизить частоту ранней (до 100-го дня после трансплантации) тяжелой (степень 3-4) оРТПХ.
2. Вторичная гипотеза о том, что его добавление не будет препятствовать посттрансплантационному восстановлению защитного иммунитета против латентных вирусов.

Чтобы проверить эти две гипотезы, это исследование будет иметь следующие конкретные цели.

Конкретная цель № 1: Провести многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II для оценки влияния абатацепта на заболеваемость оРТПХ и его биологию. Для проведения этой оценки пациенты будут рандомизированы либо для стандартной профилактики оРТПХ с помощью ингибиторов кальциневрина, метотрексата и плацебо, либо для экспериментальной профилактики с помощью ингибиторов кальциневрина, метотрексата и абатацепта. Для выяснения влияния абатацепта на реакцию «трансплантат против хозяина» будут проведены коррелятивные иммунологические исследования.

Конкретная цель № 2: оценить влияние абатацепта на восстановление защитного иммунитета против вирусов после трансплантации. Это будет включать мониторинг долговременного восстановления субпопуляций лимфоцитов и вирусспецифического иммунитета с использованием анализа тетрамеров и анализов вирусной стимуляции. Это также будет включать мониторинг вирусной инфекции и заболевания.

Предыстория и обоснование:

Неудовлетворенная потребность: аллогенная ТГСК является эффективным методом лечения агрессивных лейкозов и других гематологических злокачественных новообразований, часто являясь единственным вариантом лечения. Тем не менее, некоторые из его преимуществ, особенно в случае трансплантации от неродственного донора, компенсируются высоким уровнем смертности, связанной с трансплантацией (примерно 30% реципиентов трансплантации от неродственного донора, умирают от осложнений, связанных с трансплантацией), в основном в результате тяжелая форма РТПХ и инфекции. 1-7 aGvHD возникает, когда воссозданные донорские Т-клетки8 активируются против тканей реципиента.9 Эта активация может привести к серьезному иммуноопосредованному повреждению тканей хозяина, причем наиболее распространенными мишенями являются кожа, печень и желудочно-кишечный тракт. Опосредованное aGvHD повреждение этих жизненно важных органов может привести к серьезной заболеваемости и смерти. В то время как полномасштабное истощение Т-клеток в аллотрансплантате может успешно снизить частоту развития оРТПХ, пациенты, которым пересаживают трансплантаты с обедненными Т-клетками, демонстрируют серьезные дефекты защитного иммунитета и часто умирают от инфекции или рецидива основного заболевания.10-12 Это создало неудовлетворенную клиническую потребность в стратегии, которая более эффективно предотвращает тяжелую форму aGvHD, сохраняя при этом защитный иммунный ответ реципиента трансплантата.

Ориентация на костимуляцию Т-клеток для предотвращения aGvHD: иммунная активация, наблюдаемая при aGvHD, имеет близкое сходство с иммунной активацией, которая происходит как при отторжении органа, так и при аутоиммунитете. Исследования этих заболеваний привели к разработке нового класса агентов, называемых реагентами «блокады костимуляции», которые специфически нацелены на активированные Т-клетки и блокируют их способность стать полностью активированными эффекторными клетками. 13 Одним из наиболее изученных костимулирующих путей является взаимодействие CD28:CD80/86 рецептор:корецептор.14 Была проведена значительная работа по этому пути, и она продемонстрировала эффективность ингибирования передачи сигналов CD28:CD80/86 при ингибировании опосредованной Т-клетками иммунной активации. Первый блокатор костимуляции, направленный против CD80/86, CTLA4Ig, или «абатацепт», одобрен для использования при ревматоидном артрите как у взрослых, так и у детей старше 6 лет.15-18 Опыт применения абатацепта в 3 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях, два из которых проводились у взрослых с ревматоидным артритом и одно у детей с ювенильным идиопатическим артритом (в возрасте 6 лет и старше), свидетельствует о том, что это безопасное средство.19-21 В этих трех испытаниях абатацепт назначали в дозе 10 мг/кг и вводили внутривенно в 1, 15, 29 день (в одном испытании использовали 30-й день), а затем каждые 28 дней в общей сложности от 6 до 10 месяцев лечения. В совокупности большинство пациентов также еженедельно получали перорально низкие дозы метотрексата и низкие дозы преднизолона одновременно. В этих исследованиях абатацепт хорошо переносился. Острые инфузионные реакции были редкими и легкими и происходили с частотой, которая существенно не отличалась от таковой при применении плацебо. Абатацепт не ассоциировался с какими-либо гематологическими, почечными, сердечными, легочными, печеночными или неврологическими нарушениями. Точно так же частота как общих, так и серьезных нежелательных явлений была низкой и не отличалась от таковой при применении плацебо. Было показано, что абатацепт безопасен даже в расширенных открытых исследованиях [22, 23] и не связан с чрезмерной PTLD или другими злокачественными новообразованиями. 22-25 Однако у пациентов, получавших хроническое лечение, риск инфекций был несколько выше. 22,24,25 Исследования фазы III аналога абатацепта второго поколения с более высокой авидностью, белатацепта (который идентичен абатацепту, за исключением двух аминокислотных замен), продемонстрировали эффективность в предотвращении отторжения почечного трансплантата. 26,27 У пациентов, получавших 10 мг/кг белатацепта в дни 1, 5, 14, 28 и каждые 28 дней после этого, наблюдалось улучшение функции почек по сравнению с теми, кто получал циклоспорин, и аналогичная выживаемость трансплантата.26,27 Эти результаты привели к одобрению FDA белатацепта в качестве показания для пересадки почки. В то время как общие показатели смертности пациентов, инфекций и серьезных инфекций у пациентов, получавших белатацепт, не отличались от таковых у пациентов, получавших традиционную иммуносупрессию,26,28 белатацепт был связан со статистически значимым увеличением частоты EBV-ассоциированных ПТЛЗ по сравнению с иммуносупрессивной терапией на основе циклоспорина. особенно у пациентов, которые до трансплантации были серонегативными по EBV)26,28. Это наблюдение поднимает важный вопрос о негативном влиянии белатацепта и родственных соединений на защитные иммунные реакции на латентные вирусы. Частота PTLD была намного ниже у серопозитивных пациентов с EBV26,28, что позволяет предположить, что любой дефект защитного иммунитета, вызванный белатацептом, может быть более значительным в условиях первичной инфекции EBV, чем во время реактивации EBV. Эти наблюдения подчеркивают критическую важность оценки новых иммуносупрессивных стратегий для их влияния как на аллореактивность, так и на защитный иммунный ответ после трансплантации.

До нашей работы абатацепт не тестировался на его способность предотвращать РТПХ у пациентов с ТКМ. Тем не менее, было получено достаточно доказательств на мышиных моделях, чтобы предположить, что это может быть активным соединением против иммунной активации, которая происходит во время БТПХ.29-33 Кроме того, наша исследовательская группа разработала модель РТПХ 34 приматов, отличных от человека, и использовала эту модель, чтобы продемонстрировать, что иммуносупрессивный режим, содержащий абатацепт, может значительно защитить от развития РТПХ приматов. 34 Эти результаты, наряду с клиническими данными об эффективности абатацепта и белатацепта как при аутоиммунитете, так и при трансплантации паренхиматозных органов, послужили основанием для разработки первого технико-экономического исследования абатацепта для профилактики БТПХ (Clinical Trials.org #NCT01012492). Это исследование, в которое в настоящее время завершена регистрация, задокументировало обнадеживающие ранние результаты в отношении как безопасности, так и эффективности абатацепта для профилактики БТПХ (Kean et al., ASH 2011). Эти результаты привели к созданию текущей фазы II клинических испытаний абатацепта для профилактики тяжелой формы оРТПХ.

Дизайн и методы исследования. Дизайн исследования. Это будет фаза II, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование.

Исследуемая популяция, набор испытуемых и отбор: пациенты будут набраны из Детской программы трансплантации крови и костного мозга Детского здравоохранения Атланты, Программы трансплантации крови и костного мозга для взрослых Университета Эмори, Программы трансплантации крови и костного мозга для взрослых Университета Флориды, Консорциума по борьбе с раком Сиэтла. включая Вашингтонский университет, Детскую больницу Сиэтла, Сиэтлский альянс по лечению рака и центры-участники Консорциума по пересадке крови и костного мозга у детей (PBMTC). Всего в это исследование будет включено 40 рандомизированных пациентов с HLA-совместимостью 7/8 и 140 пациентов с HLA-совместимостью 8/8. Пациенты, включенные в исследование, но признанные несостоявшимися до получения исследуемого препарата/плацебо, будут заменены. 7/8 пациентов с HLA-совместимостью, зарегистрированных до внесения поправки 4 к Протоколу и которые были рандомизированы в группу исследуемого препарата/плацебо, не учитываются ни в группе из 40, ни в группе из 140 человек.