Jäännösbeetasolumassan immuunibiomarkkerit tyypin 1 diabeteksessa (IMMADIAB)
Tällä hetkellä ei ole olemassa kuvantamistekniikkaa, joka mahdollistaisi haiman beetasolumassan suoran visualisoinnin ja mittaamisen. Näin ollen paras parametri tämän massan arvioimiseksi on insuliini (ja sen C-peptidisivutuote), jonka jäännösbeetasolut pystyvät tuottamaan. Tämä insuliinin eritys mitataan ateriatestin aikana, ennen standardoidun ravintoainemäärän juomista ja eri aikoina sen jälkeen. Tämä testi on kuitenkin hankala (kesto 3 tuntia, verinäytteet otetaan 30 minuutin välein) ja sen herkkyys on huono, luultavasti riittämätön havaitsemaan vain muutamia jäljellä olevia beetasoluja. Siitä huolimatta nämä muutamat jäännössolut voivat parantaa glukoositasapainoa ja voivat olla tärkeitä immuuni- ja/tai regeneratiivisten hoitojen kliinisen tehokkuuden kannalta.
Oletamme, että jäännösbeetasolut eivät välttämättä edusta vain jäljellä olevaa insuliinin erityskapasiteettia, vaan myös antigeenikuormaa, joka kykenee stimuloimaan beetasolureaktiivisia T-lymfosyyttejä. Näiden T-lymfosyyttien katoaminen kiertävästä verestä ajan myötä voi siten korreloida beetasolujen häviämisen kanssa. Beeta-solureaktiivisten T-soluvasteiden mittaaminen voi siksi tarjota yksinkertaisia ja herkkiä immuunijärjestelmän korvikemarkkereita jäännösinsuliinin erittymiselle. Muita korvikemarkkereita voidaan saada mittaamalla virtsan C-peptidi tai vastasäätelyhormonin glukagonin jäännöseritys.
Tämän tutkimuksen päätavoitteet ovat:
- Arvioida korrelaatio beeta-solureaktiivisten T-soluvasteiden ja jäännösinsuliinin erityksen välillä.
- Arvioida korrelaatio seerumin C-peptidillä ja virtsan C-peptidillä mitatun jäännösinsuliinierityksen välillä.
- Arvioida korrelaatio jäännösinsuliinin ja glukagonin erityksen välillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tyypin 1 diabeteksen (T1D) ilmaantuvuus lisääntyy keskimäärin 4 % vuodessa useimmissa länsimaissa, erityisesti lapsilla ja nuorilla aikuisilla. Koska se vaatii elinikäisiä hoitoja ja siihen liittyy merkittäviä hypoglykeemisten ja pitkäaikaisten mikro- ja makrovaskulaaristen komplikaatioiden riskejä, se on johtava vammaisuuden ja julkisten terveydenhuoltomenojen aiheuttaja.
T1D on autoimmuunisairaus, joka käsittää humoraalisia vasteita (vasta-aineita tuottavat B-lymfosyytit) ja soluvasteita (T-lymfosyytit). Vasta-aineet ovat kuitenkin vain taudin merkkiaineita, eikä niillä ole suurta patogeenistä roolia. Pikemminkin T1D johtuu beetasoluepitooppien epänormaalista tunnistamisesta T-lymfosyyttien toimesta. Tämä tunnistaminen johtaa haiman insuliinia erittävien beetasolujen tuhoutumiseen, minkä vuoksi tarvitaan elinikäistä insuliinihoitoa. Beetasolujen tuhoutuminen on kuitenkin harvoin täydellinen T1D:n alkaessa.
Testattavana oletuksena on, että beetasolujen jäännösmassa voi edustaa endogeenisen insuliinin erityskyvyn lisäksi myös antigeenikuormaa, joka pystyy ylläpitämään autoreaktiivisten T-lymfosyyttien aktivaation. Toisin sanoen beetasolureaktiivisten T-soluvasteiden katoaminen ajan myötä voi korreloida beetasolujen häviämisen kanssa. Näiden T-soluvasteiden mittaaminen voi siten tarjota jäljellä olevien beetasolujen korvikeimmuunimarkkereita.
Ensisijainen tavoite on arvioida korrelaatio jäännösinsuliinin erityksen ja beetasoluantigeenejä vastaan suunnattujen T-soluvasteiden välillä.
Toissijaisina tavoitteina on arvioida korrelaatio jäännösinsuliinin erityksen välillä, joka on arvioitu seerumin ja virtsan C-peptidimittauksella; ja arvioida korrelaatio jäännösinsuliinin ja glukagonin erityksen välillä.
ImMaDiab-tutkimus on kohorttipohjainen tutkimus, jossa otetaan verinäytteitä. Rekrytoidaan sekä uusia T1D-lapsia että aikuisia. Insuliinin eritystä stimuloidaan standardoidulla ateriatestillä. T1D-diagnoosin jälkeen veri- ja virtsanäytteet kerätään 6 kuukauden välein 30 kuukauden ajan, jotta voidaan mitata seerumin ja virtsan C-peptidi-, glukagon- ja T-lymfosyyttivasteet valittuja beetasoluantigeenejä vastaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Paris, Ranska, 75014
- INSERM U1016 - DeAR Lab Avenir, Hôpital Cochin
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Esivalintakriteerit:
- lapset 6-18 vuotta;
- aikuiset 19-60 vuotta;
- potilaat, joilla on todennäköinen T1D-diagnoosi, joka määritellään hyperglykemiana, johon liittyy ketonuria ja/tai painonpudotus ≥5 % viimeisen 6 kuukauden aikana ja jotka tarvitsevat insuliinihoitoa.
Sisällyttämiskriteerit:
- seerumin anti-GAD-vasta-aineiden läsnäolo; ja tai
- seerumin anti-IA-2-vasta-aineiden läsnäolo; ja tai
- lapsille seerumin IAA-vasta-aineiden esiintyminen; ja tai
- T-solujen autoimmuunivasteiden läsnäolo;
- ateriatesti on mahdollista 10 viikon kuluessa diagnoosista.
Poissulkemiskriteerit:
- kiinteän elimen tai hematopoieettisen kudoksen siirron vastaanottajat;
- immunosuppressiiviset hoidot (antihistamiiniaineet eivät sisälly);
- kilpirauhassairaus, jota hoidetaan metimatsolilla;
- tunnettu HIV-, HBV- tai HCV-infektio;
- tunnettu etenevä syöpäsairaus;
- tunnettu primaarinen immuunipuutos
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ateriatesti
Sekä uudet T1D-lapset että aikuiset rekrytoidaan ja heitä seurataan neljällä ateriatestillä 0, 6, 12, 18, 24 ja 30 kuukauden iässä.
|
Insuliinin eritystä stimuloidaan standardoidulla ateriatestillä.
Veri- ja virtsanäytteitä kerätään seerumin ja virtsan C-peptidin, glukagonin ja T-lymfosyyttivasteiden mittaamiseksi valittuja beetasoluantigeenejä vastaan.
Ateriatesti suoritetaan 0, 6, 12, 18, 24 ja 30 kuukauden iässä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Korrelaatio jäännösinsuliinin erityksen ja T-soluvasteiden välillä beetasoluantigeenejä vastaan.
Aikaikkuna: jopa 18 kuukautta
|
Arvioida korrelaatio jäännösinsuliinin erityksen ja T-soluvasteiden välillä beetasoluantigeenejä vastaan.
|
jopa 18 kuukautta
|
|
Korrelaatio jäännösinsuliinin erityksen ja T-soluvasteiden välillä beetasoluantigeenejä vastaan.
Aikaikkuna: jopa 30 kuukautta
|
Arvioida korrelaatio jäännösinsuliinin erityksen ja T-soluvasteiden välillä beetasoluantigeenejä vastaan.
|
jopa 30 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Korrelaatio seerumin ja virtsan C-peptidimittauksella arvioitujen insuliinierityksen välillä.
Aikaikkuna: päivänä 1 ja 18 kuukauden iässä
|
Arvioida korrelaatio seerumin ja virtsan C-peptidimittauksella arvioitujen jäännösinsuliinierityksen välillä.
|
päivänä 1 ja 18 kuukauden iässä
|
|
Korrelaatio jäännösinsuliinin ja glukagonin erityksen välillä.
Aikaikkuna: päivänä 1 ja 18 kuukauden iässä
|
Arvioida korrelaatio jäännösinsuliinin ja glukagonin erityksen välillä.
|
päivänä 1 ja 18 kuukauden iässä
|
|
Korrelaatio seerumin ja virtsan C-peptidimittauksella arvioitujen insuliinierityksen välillä.
Aikaikkuna: päivänä 1 ja 30 kuukauden iässä
|
Arvioida korrelaatio seerumin ja virtsan C-peptidimittauksella arvioitujen jäännösinsuliinierityksen välillä.
|
päivänä 1 ja 30 kuukauden iässä
|
|
Korrelaatio jäännösinsuliinin ja glukagonin erityksen välillä.
Aikaikkuna: päivänä 1 ja 30 kuukauden iässä
|
Arvioida korrelaatio jäännösinsuliinin ja glukagonin erityksen välillä.
|
päivänä 1 ja 30 kuukauden iässä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Etienne LARGER, MD, PhD, Service de Diabétologie, Hôtel Dieu, AP-HP, Paris
- Päätutkija: Roberto MALLONE, MD, PhD, INSERM , AP-HP
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Scotto M, Afonso G, Osterbye T, Larger E, Luce S, Raverdy C, Novelli G, Bruno G, Gonfroy-Leymarie C, Launay O, Lemonnier FA, Buus S, Carel JC, Boitard C, Mallone R. HLA-B7-restricted islet epitopes are differentially recognized in type 1 diabetic children and adults and form weak peptide-HLA complexes. Diabetes. 2012 Oct;61(10):2546-55. doi: 10.2337/db12-0136.
- Culina S, Mallone R. Immune biomarkers in immunotherapeutic trials for type 1 diabetes: cui prodest? Diabetes Metab. 2012 Nov;38(5):379-85. doi: 10.1016/j.diabet.2012.05.005. Epub 2012 Jul 31.
- Scotto M, Afonso G, Larger E, Raverdy C, Lemonnier FA, Carel JC, Dubois-Laforgue D, Baz B, Levy D, Gautier JF, Launay O, Bruno G, Boitard C, Sechi LA, Hutton JC, Davidson HW, Mallone R. Zinc transporter (ZnT)8(186-194) is an immunodominant CD8+ T cell epitope in HLA-A2+ type 1 diabetic patients. Diabetologia. 2012 Jul;55(7):2026-31. doi: 10.1007/s00125-012-2543-z. Epub 2012 Apr 20.
- Martinuzzi E, Afonso G, Gagnerault MC, Naselli G, Mittag D, Combadiere B, Boitard C, Chaput N, Zitvogel L, Harrison LC, Mallone R. acDCs enhance human antigen-specific T-cell responses. Blood. 2011 Aug 25;118(8):2128-37. doi: 10.1182/blood-2010-12-326231. Epub 2011 Jun 28.
- Brezar V, Carel JC, Boitard C, Mallone R. Beyond the hormone: insulin as an autoimmune target in type 1 diabetes. Endocr Rev. 2011 Oct;32(5):623-69. doi: 10.1210/er.2011-0010. Epub 2011 Jun 23.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Metaboliset sairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Glukoosiaineenvaihduntahäiriöt
- Diabetes mellitus
- Hyperinsulinismi
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Diabetes mellitus, tyyppi 1
- Insuliiniresistenssi
- Diabetes Mellitus, insuliiniriippuvainen, 2
Muut tutkimustunnusnumerot
- K 091101
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .