Immuna biomarkörer för resterande betacellmassa vid typ 1-diabetes (IMMADIAB)
Det finns för närvarande ingen avbildningsteknik som gör det möjligt att direkt visualisera och mäta pankreas beta-cellmassa. Följaktligen är den bästa parametern för att uppskatta denna massa insulinet (och dess C-peptidbiprodukt) som kvarvarande betaceller kan producera. Denna insulinutsöndring mäts under ett måltidstest, före och vid olika tidpunkter efter att man har druckit en standardiserad mängd näringsämnen. Detta test är dock besvärligt (varar i 3 timmar, med blodprover tagna var 30:e minut) och det har dålig känslighet, förmodligen otillräckligt för att upptäcka mycket få kvarvarande betaceller. Ändå kan dessa få kvarvarande celler förbättra den glykemiska kontrollen och kan vara instrumentella för den kliniska effekten av immun- och/eller regenerativa terapier.
Vi antar att kvarvarande betaceller inte bara kan representera den återstående insulinsekretoriska kapaciteten, utan också den antigena belastningen som kan stimulera beta-cellreaktiva T-lymfocyter. Försvinnandet av dessa T-lymfocyter från cirkulerande blod över tiden kan således korreleras med förlust av beta-celler. Mätning av beta-cellsreaktiva T-cellssvar kan därför ge enkla och känsliga immunsurrogatmarkörer för återstående insulinutsöndring. Andra surrogatmarkörer kan erhållas genom att mäta urin C-peptid eller kvarvarande utsöndring av det motreglerande hormonet glukagon.
Huvudmålen med denna studie är:
- Att utvärdera korrelationen mellan beta-cell-reaktiva T-cellssvar och resterande insulinutsöndring.
- För att utvärdera korrelationen mellan den återstående insulinsekretionen mätt med C-peptid i serum och C-peptid i urin.
- För att utvärdera korrelationen mellan restinsulin och glukagonutsöndring.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Typ 1-diabetes (T1D) visar en genomsnittlig 4% årlig ökning av incidensen i de flesta västländer, särskilt hos barn och unga vuxna. Eftersom det kräver livslånga behandlingar och det medför betydande risker för hypoglykemiska och långvariga mikro- och makrovaskulära komplikationer, är det en ledande orsak till funktionshinder och folkhälsoutgifter.
T1D är en autoimmun sjukdom som innefattar humorala svar (antikroppsproducerande B-lymfocyter) och cellulära svar (T-lymfocyter). Antikroppar är dock bara sjukdomsmarkörer och spelar ingen större patogen roll. Snarare orsakas T1D av en onormal igenkänning av beta-cellsepitoper av T-lymfocyter. Detta erkännande leder till förstörelse av pankreas insulinutsöndrande betaceller, därav behovet av livslång insulinbehandling. Emellertid är beta-cellsdestruktion sällan fullständig vid tidpunkten för T1D-debut.
Hypotesen som testas är att den kvarvarande beta-cellmassan kan representera inte bara den endogena insulinsekretoriska kapaciteten, utan också den antigena belastningen som kan upprätthålla aktivering av autoreaktiva T-lymfocyter. Med andra ord kan försvinnandet av beta-cell-reaktiva T-cellssvar över tiden korreleras med beta-cellsförlust. Mätning av dessa T-cellssvar kan således tillhandahålla surrogatimmunmarkörer för kvarvarande betaceller.
Det primära syftet är att utvärdera korrelationen mellan återstående insulinutsöndring och T-cellssvar riktade mot betacellantigener.
De sekundära målen är att utvärdera korrelationen mellan återstående insulinutsöndring uppskattad genom mätning av C-peptid i serum och urin; och att utvärdera korrelationen mellan restinsulin och glukagonutsöndring.
ImMaDiab-studien är en kohortbaserad undersökning med blodprovstagning. Både nystartade T1D-barn och vuxna kommer att rekryteras. Insulinutsöndringen kommer att stimuleras av ett standardiserat måltidstest. Efter T1D-diagnos kommer blod- och urinprover att tas var 6:e månad under 30 månader för att mäta serum och urin C-peptid, glukagon och T-lymfocytsvar mot utvalda betacellsantigener.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Paris, Frankrike, 75014
- INSERM U1016 - DeAR Lab Avenir, Hôpital Cochin
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Kriterier före inkludering:
- barn 6-18 år gamla;
- vuxna 19-60 år;
- patienter med en trolig diagnos av T1D, definierad av en hyperglykemi med ketonuri och/eller viktminskning ≥5 % under de senaste 6 månaderna, som kräver insulinbehandling.
Inklusionskriterier:
- närvaro av anti-GAD-antikroppar i serum; och/eller
- närvaro av anti-IA-2-antikroppar i serum; och/eller
- för barn, närvaro av IAA-antikroppar i serum; och/eller
- närvaro av T-cells autoimmuna svar;
- måltidstest genomförbart inom 10 veckor efter diagnos.
Exklusions kriterier:
- mottagare av transplantationer av fasta organ eller hematopoetiska vävnader;
- immunsuppressiva terapier (antihistaminmedel ingår inte);
- sköldkörtelsjukdom behandlad med metimazol;
- känd HIV-, HBV- eller HCV-infektion;
- känd progressiv cancersjukdom;
- känd primär immunbrist
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Diagnostisk
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Måltidstest
Både nystartade T1D-barn och vuxna kommer att rekryteras och följas upp genom 4 måltidstester vid 0, 6, 12, 18, 24 och 30 månader.
|
Insulinsekretionen stimuleras av ett standardiserat måltidstest.
Blod- och urinprover samlas in för att mäta serum och urin C-peptid, glukagon och T-lymfocytsvar mot utvalda betacellsantigener.
Måltidstestet utförs vid 0, 6, 12, 18, 24 och 30 månader.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Korrelation mellan återstående insulinutsöndring och T-cellssvar mot betacellantigener.
Tidsram: upp till 18 månader
|
Att utvärdera korrelationen mellan restinsulinsekretion och T-cellssvar mot betacellantigener.
|
upp till 18 månader
|
|
Korrelation mellan återstående insulinutsöndring och T-cellssvar mot betacellantigener.
Tidsram: upp till 30 månader
|
Att utvärdera korrelationen mellan restinsulinsekretion och T-cellssvar mot betacellantigener.
|
upp till 30 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Korrelation mellan återstående insulinutsöndring uppskattad genom serum- och urin C-peptidmätning.
Tidsram: på dag 1 och vid 18 månader
|
För att utvärdera korrelationen mellan återstående insulinutsöndring uppskattad genom serum- och urin C-peptidmätning.
|
på dag 1 och vid 18 månader
|
|
Korrelation mellan restinsulin och glukagonutsöndring.
Tidsram: på dag 1 och vid 18 månader
|
För att utvärdera korrelationen mellan restinsulin och glukagonutsöndring.
|
på dag 1 och vid 18 månader
|
|
Korrelation mellan återstående insulinutsöndring uppskattad genom serum- och urin C-peptidmätning.
Tidsram: på dag 1 och vid 30 månader
|
För att utvärdera korrelationen mellan återstående insulinutsöndring uppskattad genom serum- och urin C-peptidmätning.
|
på dag 1 och vid 30 månader
|
|
Korrelation mellan restinsulin och glukagonutsöndring.
Tidsram: på dag 1 och vid 30 månader
|
För att utvärdera korrelationen mellan restinsulin och glukagonutsöndring.
|
på dag 1 och vid 30 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Studierektor: Etienne LARGER, MD, PhD, Service de Diabétologie, Hôtel Dieu, AP-HP, Paris
- Huvudutredare: Roberto MALLONE, MD, PhD, INSERM , AP-HP
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Scotto M, Afonso G, Osterbye T, Larger E, Luce S, Raverdy C, Novelli G, Bruno G, Gonfroy-Leymarie C, Launay O, Lemonnier FA, Buus S, Carel JC, Boitard C, Mallone R. HLA-B7-restricted islet epitopes are differentially recognized in type 1 diabetic children and adults and form weak peptide-HLA complexes. Diabetes. 2012 Oct;61(10):2546-55. doi: 10.2337/db12-0136.
- Culina S, Mallone R. Immune biomarkers in immunotherapeutic trials for type 1 diabetes: cui prodest? Diabetes Metab. 2012 Nov;38(5):379-85. doi: 10.1016/j.diabet.2012.05.005. Epub 2012 Jul 31.
- Scotto M, Afonso G, Larger E, Raverdy C, Lemonnier FA, Carel JC, Dubois-Laforgue D, Baz B, Levy D, Gautier JF, Launay O, Bruno G, Boitard C, Sechi LA, Hutton JC, Davidson HW, Mallone R. Zinc transporter (ZnT)8(186-194) is an immunodominant CD8+ T cell epitope in HLA-A2+ type 1 diabetic patients. Diabetologia. 2012 Jul;55(7):2026-31. doi: 10.1007/s00125-012-2543-z. Epub 2012 Apr 20.
- Martinuzzi E, Afonso G, Gagnerault MC, Naselli G, Mittag D, Combadiere B, Boitard C, Chaput N, Zitvogel L, Harrison LC, Mallone R. acDCs enhance human antigen-specific T-cell responses. Blood. 2011 Aug 25;118(8):2128-37. doi: 10.1182/blood-2010-12-326231. Epub 2011 Jun 28.
- Brezar V, Carel JC, Boitard C, Mallone R. Beyond the hormone: insulin as an autoimmune target in type 1 diabetes. Endocr Rev. 2011 Oct;32(5):623-69. doi: 10.1210/er.2011-0010. Epub 2011 Jun 23.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- K 091101
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .