Biomarcadores imunológicos da massa residual de células beta no diabetes tipo 1 (IMMADIAB)
Atualmente, não há técnica de imagem que permita visualizar e medir diretamente a massa de células beta pancreáticas. Consequentemente, o melhor parâmetro para estimar essa massa é a insulina (e seu subproduto peptídeo C) que as células beta residuais são capazes de produzir. Essa secreção de insulina é medida durante um teste de refeição, antes e em momentos diferentes após a ingestão de uma quantidade padronizada de nutrientes. No entanto, esse teste é trabalhoso (duração de 3 horas, com amostras de sangue coletadas a cada 30 minutos) e possui baixa sensibilidade, provavelmente insuficiente para detectar pouquíssimas células beta residuais. No entanto, essas poucas células residuais podem melhorar o controle glicêmico e podem ser instrumentais para a eficácia clínica de terapias imunes e/ou regenerativas.
Nossa hipótese é que as células beta residuais podem não apenas representar a capacidade secretora de insulina remanescente, mas também a carga antigênica capaz de estimular os linfócitos T reativos às células beta. O desaparecimento desses linfócitos T do sangue circulante ao longo do tempo pode, portanto, estar correlacionado com a perda de células beta. A medição das respostas das células T reativas às células beta pode, portanto, fornecer marcadores imunológicos substitutos simples e sensíveis da secreção residual de insulina. Outros marcadores substitutos podem ser obtidos medindo o peptídeo C urinário ou a secreção residual do hormônio contra-regulador glucagon.
Os principais objetivos deste estudo são:
- Avaliar a correlação entre as respostas das células T reativas às células beta e a secreção residual de insulina.
- Avaliar a correlação entre a secreção residual de insulina medida pelo peptídeo C sérico e pelo peptídeo C urinário.
- Avaliar a correlação entre a secreção residual de insulina e glucagon.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
O diabetes tipo 1 (T1D) apresenta um aumento médio anual de 4% na incidência na maioria dos países ocidentais, particularmente em crianças e adultos jovens. Como requer tratamentos ao longo da vida e acarreta riscos significativos de hipoglicemia e complicações micro e macrovasculares a longo prazo, é uma das principais causas de incapacidade e gastos com saúde pública.
O DM1 é uma doença autoimune que compreende respostas humorais (linfócitos B produtores de anticorpos) e respostas celulares (linfócitos T). No entanto, os anticorpos são apenas marcadores de doenças e não desempenham nenhum papel patogênico importante. Em vez disso, o DM1 é causado por um reconhecimento anormal de epítopos de células beta por linfócitos T. Esse reconhecimento leva à destruição das células beta pancreáticas secretoras de insulina, daí a necessidade de tratamento com insulina por toda a vida. No entanto, a destruição das células beta raramente é completa no momento do início do DM1.
A hipótese em teste é que a massa residual de células beta pode representar não apenas a capacidade endógena de secreção de insulina, mas também a carga antigênica capaz de manter a ativação dos linfócitos T autorreativos. Em outras palavras, o desaparecimento das respostas das células T reativas às células beta ao longo do tempo pode estar correlacionado com a perda de células beta. A medição dessas respostas de células T pode, portanto, fornecer marcadores imunológicos substitutos de células beta residuais.
O objetivo primário é avaliar a correlação entre a secreção residual de insulina e as respostas das células T dirigidas contra os antígenos das células beta.
Os objetivos secundários são avaliar a correlação entre a secreção residual de insulina estimada pela dosagem de peptídeo C sérico e urinário; e avaliar a correlação entre insulina residual e secreção de glucagon.
O estudo ImMaDiab é uma investigação baseada em coorte com coleta de amostras de sangue. Crianças e adultos com T1D recém-iniciados serão recrutados. A secreção de insulina será estimulada por um teste de refeição padronizado. Após o diagnóstico de DM1, amostras de sangue e urina serão coletadas a cada 6 meses durante 30 meses para medir as respostas séricas e urinárias de peptídeo C, glucagon e linfócitos T contra antígenos de células beta selecionados.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Paris, França, 75014
- INSERM U1016 - DeAR Lab Avenir, Hôpital Cochin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Critérios de pré-inclusão:
- crianças de 6 a 18 anos;
- adultos de 19 a 60 anos;
- pacientes com diagnóstico provável de DM1, definido por hiperglicemia com cetonúria e/ou perda de peso ≥5% nos últimos 6 meses, necessitando de terapia com insulina.
Critério de inclusão:
- presença de anticorpos séricos anti-GAD; e/ou
- presença de anticorpos séricos anti-IA-2; e/ou
- para crianças, presença de anticorpos IAA séricos; e/ou
- presença de respostas autoimunes de células T;
- teste de refeição viável dentro de 10 semanas após o diagnóstico.
Critério de exclusão:
- receptores de transplantes de órgãos sólidos ou tecidos hematopoiéticos;
- terapias imunossupressoras (agentes anti-histamínicos não estão incluídos);
- doença da tireóide tratada por metimazol;
- infecção conhecida por HIV, HBV ou HCV;
- doença cancerosa progressiva conhecida;
- imunodeficiência primária conhecida
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Teste de refeição
Crianças e adultos com DM1 de início recente serão recrutados e acompanhados por meio de 4 testes de refeição aos 0, 6, 12, 18, 24 e 30 meses.
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A secreção de insulina é estimulada por um teste de refeição padronizado.
Amostras de sangue e urina são coletadas para medir as respostas séricas e urinárias de peptídeo C, glucagon e linfócitos T contra antígenos de células beta selecionados.
O teste da refeição é realizado aos 0, 6, 12, 18, 24 e 30 meses.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlação entre secreção residual de insulina e respostas de células T contra antígenos de células beta.
Prazo: até 18 meses
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Avaliar a correlação entre secreção residual de insulina e respostas de células T contra antígenos de células beta.
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até 18 meses
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Correlação entre secreção residual de insulina e respostas de células T contra antígenos de células beta.
Prazo: até 30 meses
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Avaliar a correlação entre secreção residual de insulina e respostas de células T contra antígenos de células beta.
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até 30 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlação entre a secreção residual de insulina estimada pela dosagem de peptídeo C sérico e urinário.
Prazo: no dia 1 e aos 18 meses
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Avaliar a correlação entre a secreção residual de insulina estimada pela dosagem do peptídeo C sérico e urinário.
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no dia 1 e aos 18 meses
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Correlação entre insulina residual e secreção de glucagon.
Prazo: no dia 1 e aos 18 meses
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Avaliar a correlação entre insulina residual e secreção de glucagon.
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no dia 1 e aos 18 meses
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Correlação entre a secreção residual de insulina estimada pela dosagem de peptídeo C sérico e urinário.
Prazo: no dia 1 e aos 30 meses
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Avaliar a correlação entre a secreção residual de insulina estimada pela dosagem do peptídeo C sérico e urinário.
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no dia 1 e aos 30 meses
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Correlação entre insulina residual e secreção de glucagon.
Prazo: no dia 1 e aos 30 meses
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Avaliar a correlação entre insulina residual e secreção de glucagon.
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no dia 1 e aos 30 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Etienne LARGER, MD, PhD, Service de Diabétologie, Hôtel Dieu, AP-HP, Paris
- Investigador principal: Roberto MALLONE, MD, PhD, INSERM , AP-HP
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Scotto M, Afonso G, Osterbye T, Larger E, Luce S, Raverdy C, Novelli G, Bruno G, Gonfroy-Leymarie C, Launay O, Lemonnier FA, Buus S, Carel JC, Boitard C, Mallone R. HLA-B7-restricted islet epitopes are differentially recognized in type 1 diabetic children and adults and form weak peptide-HLA complexes. Diabetes. 2012 Oct;61(10):2546-55. doi: 10.2337/db12-0136.
- Culina S, Mallone R. Immune biomarkers in immunotherapeutic trials for type 1 diabetes: cui prodest? Diabetes Metab. 2012 Nov;38(5):379-85. doi: 10.1016/j.diabet.2012.05.005. Epub 2012 Jul 31.
- Scotto M, Afonso G, Larger E, Raverdy C, Lemonnier FA, Carel JC, Dubois-Laforgue D, Baz B, Levy D, Gautier JF, Launay O, Bruno G, Boitard C, Sechi LA, Hutton JC, Davidson HW, Mallone R. Zinc transporter (ZnT)8(186-194) is an immunodominant CD8+ T cell epitope in HLA-A2+ type 1 diabetic patients. Diabetologia. 2012 Jul;55(7):2026-31. doi: 10.1007/s00125-012-2543-z. Epub 2012 Apr 20.
- Martinuzzi E, Afonso G, Gagnerault MC, Naselli G, Mittag D, Combadiere B, Boitard C, Chaput N, Zitvogel L, Harrison LC, Mallone R. acDCs enhance human antigen-specific T-cell responses. Blood. 2011 Aug 25;118(8):2128-37. doi: 10.1182/blood-2010-12-326231. Epub 2011 Jun 28.
- Brezar V, Carel JC, Boitard C, Mallone R. Beyond the hormone: insulin as an autoimmune target in type 1 diabetes. Endocr Rev. 2011 Oct;32(5):623-69. doi: 10.1210/er.2011-0010. Epub 2011 Jun 23.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- K 091101
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