Avoin, annoksen nosto, farmakodynaaminen, farmakokineettinen ja ruoan faasin 1 vaikutustutkimus E7820:n suurimman siedetyn annoksen määrittämiseksi kahdesti vuorokaudessa suun kautta annon jälkeen koehenkilöillä, joilla on ei-leikkauksellisia kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
2. Histologiset tai sytologiset todisteet leikkaukseen kelpaamattomasta tai tulenkestävästä kiinteästä kasvaimesta.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​pienempi tai yhtä suuri kuin 2
4. Koehenkilöt, joilla on tunnettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia seuraavissa olosuhteissa: A. Heille on tehty täydellinen kirurginen leikkaus ja yli 1 kuukauden kuluttua leikkauksesta ei ole radiografisia merkkejä aivosairauden uusiutumisesta tai B. Heille on tehty stereotaktinen radioleikkaus (gammaveitsimenetelmä) ja yli 1 kuukausi toimenpiteen jälkeen ja ilman radiografista näyttöä aivosairauden etenemisestä ja C. ovat oireettomia ja D. lopettivat kortikosteroidihoidon vähintään 30 päivää ennen sykliä 1, päivä 1
5. Riittävä maksan toiminta, josta on osoituksena bilirubiini, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ja alkalinen fosfataasi, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST), jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 3 x ULN (tässä tapauksessa maksametastaaseista pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN) Jos alkalinen fosfataasi on suurempi kuin 3 x ULN (maksaetäpesäkkeiden puuttuessa) tai yli 5 x ULN (maksametastaasien läsnä ollessa) JA tutkittavalla tiedetään myös olevan luuta metastaaseja, maksaspesifinen alkalinen fosfataasi on erotettava kokonaisarvosta ja käytettävä maksan toiminnan arvioinnissa alkalisen fosfataasin kokonaismäärän sijaan.
6. Riittävä munuaisten toiminta, joka näkyy seerumin kreatiniininä, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl (177 mikromol/l) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 40 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan
7. Anna kirjallinen tietoinen suostumus.
8. Haluavat ja pystyvät noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.
9. Riittävä luuytimen toiminta, josta on osoituksena absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 109/l, hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl (5,5 mmol/l) ja verihiutaleiden määrä vähintään 100 x 109/l.
10. Naiset eivät saa olla imettävät tai raskaana seulonnan tai lähtötilanteen aikana (kuten negatiivinen ihmisen koriongonadotropiini [beta-hCG] -testi, jonka herkkyys on vähintään 25 IU/L tai vastaava beeta-hCG-yksikkö, on dokumentoitu). Erillinen lähtötilanteen arviointi vaaditaan, jos negatiivinen seulontaraskaustesti saatiin yli 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
11. Kaikkia naisia ​​pidetään hedelmällisessä iässä olevina, elleivät he ole postmenopausaalisilla (amenorrea vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan, sopivassa ikäryhmässä ja ilman muuta tunnettua tai epäiltyä syytä) tai ne ovat steriloituja kirurgisesti (eli molemminpuolinen munanjohdinsidonta, yhteensä kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto, kaikki leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen annostelua).
12. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa olla olleet suojaamattomassa yhdynnässä 30 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. täydellinen raittius, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä [kuten kondomi ja kalvo spermisidillä], ehkäisyimplantti, oraalinen ehkäisyvalmiste tai vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia) koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Jos koehenkilö on tällä hetkellä pidättyväinen, hänen on suostuttava käyttämään edellä kuvattua kaksoisestemenetelmää, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi tutkimusjakson aikana tai 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt käyttää samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen antoa, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 30 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
13. Mieskoehenkilöillä on täytynyt olla onnistunut vasektomia (vahvistettu atsoospermia) tai heidän ja heidän naiskumppaninsa on täytettävä yllä olevat kriteerit (eli he eivät ole hedelmällisessä iässä tai käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivää tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen). Siittiöiden luovuttamista ei sallita tutkimusjakson aikana eikä 30 päivään tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai aivometastaasit (paitsi sisällyttämiskriteerit nro 4).
2. Aktiivinen hemoptysis (vähintään 2,5 ml [0,5 tl] kirkkaan punaista verta) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
3. Yliherkkyys sulfonamidijohdannaisille.
4. Potilaat, joiden luuytimestä on säteilytetty vähintään 30 %.
5. Potilaat, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulanttihoitoa varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla. Varfariinin sijasta voidaan käyttää profylaktisia annoksia hepariinia tai pienen molekyylipainon omaavaa hepariinia tai trombiinin estäjiä.
6. Vasemman kammion ejektiofraktio alle 50 % kaikukardiografiassa tai MUGA-skannauksessa.
7. Syövän vastaiset hoidot, joita ei ole saatu päätökseen vähintään 28 päivää (42 päivää mitomysiini C:n tai nitrosoureoiden tapauksessa) ennen E7820-hoitoa (muu kuin leikkaus tai hoito proteiinikinaasi-inhibiittorilla, jonka on oltava päättynyt vähintään viikkoa ennen hoitoon E7820:lla).
8. Epätäydellinen toipuminen aikaisemmasta sädehoidosta, kemoterapiasta tai leikkauksesta, lukuun ottamatta ihon jäännösvaikutuksia tai stabiili, joka on vähemmän kuin asteen 2 maha-suolikanavan toksisuus.
9. Anamneesissa iskeeminen sydäntapahtuma, sydäninfarkti tai epästabiili sydänsairaus 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
10. Kliinisesti merkittävä EKG-poikkeavuus, mukaan lukien QTc-ajan merkittävä pidentyminen lähtötilanteessa yli 480 ms.
11. Todisteet kliinisesti merkittävästä sairaudesta (esim. sydän-, hengitystie-, maha-suolikanavan tai munuaisten sairaus), joka voi tutkijan (tutkijoiden) mielestä vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai tutkimuksen suorittamiseen.
12. Samanaikainen hoito CYP3A4:n estäjillä, kuten verapamiililla, siklosporiinilla, kinidiinillä, erytromysiinillä, mibefradiililla, klaritramysiinillä ja atsolilla.
13. Samanaikainen hoito lääkkeillä, joiden tiedetään metaboloituvan laajalti CYP2C9:n ja/tai CYP2C19:n välityksellä.
14. Krooninen hoito tunnetuilla CYP3A4-indusoijilla neljän viikon kuluessa E7820-hoidon saamisesta muulla kuin kortikosteroidivalmisteella (liite 6).
15. Koehenkilöt, joilla on positiivinen testitulos ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti A, hepatiitti B tai hepatiitti C varalta.
16. Psykoottiset häiriöt tai epästabiilit toistuvat mielialahäiriöt, jotka ilmenevät psykoosilääkkeiden käytöstä tai aikaisemmista itsemurhayrityksistä noin kahden viimeisen vuoden aikana.
17. Aiempi huume- tai alkoholiriippuvuus tai väärinkäyttö noin kahden viimeisen vuoden aikana.
18. Progressiivinen keskushermostosairaus, mukaan lukien rappeuttavat keskushermoston sairaudet ja progressiiviset kasvaimet.
19. Keuhkojen lymfangiitti, joka johtaa keuhkojen toimintahäiriöön, joka vaatii aktiivista hoitoa, mukaan lukien hapen käyttöä.
20. Laittomien huumeiden käyttö.
21. Mikä tahansa lääketieteellinen tai muu tila, joka tutkijan mielestä estäisi koehenkilön osallistumisen tutkimukseen.