Um estudo aberto, escalonamento de dose, farmacodinâmica, farmacocinética e efeito da fase 1 de alimentos de E7820 para determinar a dose máxima tolerada após administração oral duas vezes ao dia em indivíduos com tumores sólidos irressecáveis

Critério de inclusão:

1. Idade 18 anos ou mais.
2. Evidência histológica ou citológica de um tumor sólido irressecável ou refratário.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2
4. Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas serão elegíveis nas seguintes condições A. Foram submetidos a excisão cirúrgica completa e estão há mais de 1 mês após a cirurgia sem evidência radiográfica de recorrência de doença cerebral ou B. Foram submetidos a radiocirurgia estereotáxica (procedimento de faca gama) e são mais de 1 mês após o procedimento e sem evidência radiográfica de progressão da doença cerebral e C. São assintomáticos e D. Descontinuaram o tratamento com corticosteroides pelo menos 30 dias antes do Ciclo 1, Dia 1
5. Função hepática adequada evidenciada por bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) e fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 x LSN (no caso de metástases hepáticas menor ou igual a 5 x LSN) Caso a fosfatase alcalina seja maior que 3 x LSN (na ausência de metástases hepáticas) ou maior que 5 x LSN (na presença de metástases hepáticas) E o sujeito também tenha ossos metástases, a fosfatase alcalina específica do fígado deve ser separada da total e usada para avaliar a função hepática em vez da fosfatase alcalina total.
6. Função renal adequada evidenciada por creatinina sérica menor ou igual a 2,0 mg/dL (177 micromol/L) ou depuração de creatinina calculada maior ou igual a 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft e Gault
7. Fornecer consentimento informado por escrito.
8. Estão dispostos e são capazes de cumprir todos os aspectos do protocolo.
9. Função adequada da medula óssea evidenciada por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 x 109/L, hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL (5,5 mmol/L) e contagem de plaquetas maior ou igual a 100 x 109/L.
10. As mulheres não devem estar amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-hCG). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral de trompas, histerectomia ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração).
12. As mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas nos 30 dias anteriores à entrada no estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, um dispositivo intrauterino, um método de dupla barreira [como preservativo mais diafragma com espermicida], um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. Se atualmente abstinente, o sujeito deve concordar em usar um método de barreira dupla conforme descrito acima se ela se tornar sexualmente ativa durante o período do estudo ou por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem estar em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da dosagem e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
13. Indivíduos do sexo masculino devem ter tido uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras devem atender aos critérios acima (ou seja, não ter potencial para engravidar ou praticar contracepção altamente eficaz durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo). Nenhuma doação de esperma é permitida durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Metástases leptomeníngeas ou metástases cerebrais (exceto quanto ao critério de inclusão #4).
2. Hemoptise ativa (pelo menos 2,5 mL [0,5 colher de chá] de sangue vermelho brilhante) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Hipersensibilidade aos derivados das sulfonamidas.
4. Indivíduos que receberam radiação maior ou igual a 30% de sua medula óssea.
5. Indivíduos que necessitam de terapia anticoagulante terapêutica com varfarina ou antagonistas da vitamina K relacionados. Doses profiláticas de heparina ou heparina de baixo peso molecular ou inibidores da trombina podem ser usadas no lugar da varfarina.
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50% na ecocardiografia ou varredura MUGA.
7. Terapias anticancerígenas que não foram concluídas pelo menos 28 dias (42 dias no caso de mitomicina C ou nitrosouréias) antes do tratamento com E7820 (exceto cirurgia ou tratamento com um inibidor de proteína quinase que deve ter sido concluído pelo menos uma semana antes ao tratamento com E7820).
8. Recuperação incompleta de radioterapia, quimioterapia ou cirurgia anterior, exceto efeitos cutâneos residuais ou toxicidade gastrointestinal estável inferior a Grau 2.
9. História de um evento cardíaco isquêmico, infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável dentro de 3 meses antes da entrada no estudo.
10. Uma anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma (ECG), incluindo um prolongamento basal acentuado do intervalo QTc superior a 480 ms.
11. Evidência de doença clinicamente significativa (por exemplo, doença cardíaca, respiratória, gastrointestinal, renal) que, na opinião do(s) investigador(es), poderia afetar a segurança do sujeito ou a conduta do estudo.
12. Tratamento concomitante com inibidores do CYP3A4, como verapamil, ciclosporina, quinidina, eritromicina, mibefradil, clariramicina e azóis.
13. Tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por serem extensivamente metabolizados pelo CYP2C9 e/ou CYP2C19.
14. Tratamento crônico com indutores conhecidos de CYP3A4 dentro de quatro semanas após receber tratamento com E7820 diferente de corticosteróides (Apêndice 6).
15. Indivíduos com resultado de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite A, hepatite B ou hepatite C.
16. Transtorno(s) psicótico(s) ou transtorno(s) afetivo(s) instável(is) recorrente(s) evidente(s) pelo uso de antipsicóticos ou tentativa(s) anterior(es) de suicídio aproximadamente nos últimos 2 anos.
17. História de dependência ou abuso de drogas ou álcool aproximadamente nos últimos 2 anos.
18. Presença de uma doença progressiva do sistema nervoso central (SNC), incluindo doenças degenerativas do SNC e tumores progressivos.
19. Envolvimento linfangítico pulmonar que resulta em disfunção pulmonar requerendo tratamento ativo, incluindo o uso de oxigênio.
20. Uso de drogas recreativas ilegais.
21. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do investigador, impeça a participação do sujeito em um estudo.