Открытое исследование повышения дозы, фармакодинамического, фармакокинетического и влияния пищевых продуктов на 1 фазу исследования E7820 для определения максимальной переносимой дозы после перорального приема два раза в день у субъектов с нерезектабельными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше.
2. Гистологические или цитологические признаки нерезектабельной или рефрактерной солидной опухоли.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2
4. Субъекты с известными метастазами в головной мозг будут иметь право на участие в следующих условиях: A. Перенесшие полное хирургическое иссечение и более 1 месяца после операции без рентгенологических признаков рецидива заболевания головного мозга или B. Перенесшие стереотаксическую радиохирургию (процедура гамма-ножа) и более 1 месяца после процедуры и без рентгенологических признаков прогрессирования заболевания головного мозга и C. Бессимптомное течение и D. Прекращение лечения кортикостероидами по крайней мере за 30 дней до цикла 1, день 1
5. Адекватная функция печени, о чем свидетельствует уровень билирубина в 1,5 раза ниже верхней границы нормы (ВГН) и щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в 3 раза ниже ВГН (в случае метастазов в печень меньше или равно 5 х ВГН) В случае, если уровень щелочной фосфатазы выше 3 х ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или выше 5 х ВГН (при наличии метастазов в печени) И, как известно, у субъекта также имеется костная метастазы, щелочную фосфатазу, специфичную для печени, необходимо отделить от общей и использовать для оценки функции печени вместо общей щелочной фосфатазы.
6. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке менее или равный 2,0 мг/дл (177 микромоль/л) или расчетный клиренс креатинина более или равный 40 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.
7. Дать письменное информированное согласие.
8. Готовы и способны соблюдать все аспекты протокола.
9. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствует абсолютное количество нейтрофилов (АНК) выше или равное 1,5 x 109/л, гемоглобина выше или равное 9 г/дл (5,5 ммоль/л) и количество тромбоцитов больше или равное 100 x 109/л.
10. Женщины не должны быть кормящими или беременными во время скрининга или исходного уровня (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-человеческий хорионический гонадотропин [бета-ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами бета-ХГЧ). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата.
11. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы).
12. Женщины детородного возраста не должны были вступать в незащищенные половые контакты в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (например, полное воздержание, внутриматочная спираль, метод двойного барьера [например, презерватив плюс диафрагма со спермицидом], контрацептивный имплантат, оральный контрацептив или наличие вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Если в настоящее время воздерживается, субъект должен согласиться на использование метода двойного барьера, как описано выше, если она станет сексуально активной в течение периода исследования или в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же самый контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
13. Субъекты мужского пола должны иметь успешную вазэктомию (подтвержденная азооспермия) или они и их партнерши должны соответствовать вышеуказанным критериям (т. е. не иметь детородного потенциала или практиковать высокоэффективную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата). Донорство спермы не допускается в течение периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Лептоменингиальные метастазы или метастазы в головной мозг (за исключением критерия включения № 4).
2. Активное кровохарканье (не менее 2,5 мл [0,5 чайной ложки] ярко-красной крови) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. Повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов.
4. Субъекты, подвергшиеся облучению, превышающему или равному 30% их костного мозга.
5. Субъекты, которым требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином или родственными антагонистами витамина К. Вместо варфарина можно использовать профилактические дозы гепарина или низкомолекулярного гепарина или ингибиторов тромбина.
6. Фракция выброса левого желудочка менее 50% по данным эхокардиографии или сканирования MUGA.
7. Противораковая терапия, которая не была завершена по крайней мере за 28 дней (42 дня в случае митомицина С или нитрозомочевины) до лечения Е7820 (кроме операции или лечения ингибитором протеинкиназы, которое должно быть завершено не менее чем за одну неделю до к лечению Е7820).
8. Неполное выздоровление от предыдущей лучевой терапии, химиотерапии или операции, за исключением остаточных кожных эффектов или стабильной желудочно-кишечной токсичности менее 2 степени.
9. История ишемического сердечного события, инфаркта миокарда или нестабильной сердечной болезни в течение 3 месяцев до включения в исследование.
10. Клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), в том числе выраженное исходное удлинение интервала QTc более 480 мсек.
11. Доказательства клинически значимого заболевания (например, заболевания сердца, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек), которое, по мнению исследователя (исследователей), может повлиять на безопасность субъекта или на проведение исследования.
12. Параллельное лечение ингибиторами CYP3A4, такими как верапамил, циклоспорин, хинидин, эритромицин, мибефрадил, кларитрамицин и азолы.
13. Параллельное лечение препаратами, о которых известно, что они активно метаболизируются CYP2C9 и/или CYP2C19.
14. Длительное лечение известными индукторами CYP3A4 в течение четырех недель после лечения с помощью E7820, кроме кортикостероидов (Приложение 6).
15. Субъекты с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит А, гепатит В или гепатит С.
16. Психотическое расстройство (расстройства) или нестабильное рецидивирующее аффективное расстройство (расстройства), проявляющееся в результате приема нейролептиков или предшествующей попытки самоубийства в течение примерно последних 2 лет.
17. История зависимости или злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение примерно последних 2 лет.
18. Наличие прогрессирующего заболевания центральной нервной системы (ЦНС), включая дегенеративные заболевания ЦНС и прогрессирующие опухоли.
19. Вовлечение легочного лимфангита, приводящее к легочной дисфункции, требующей активного лечения, включая использование кислорода.
20. Употребление нелегальных рекреационных наркотиков.
21. Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению исследователя, исключает участие субъекта в исследовании.