En öppen, dosupptrappning, farmakodynamisk, farmakokinetisk och effekt av livsmedel fas 1-studie av E7820 för att bestämma den maximala tolererade dosen efter oral administrering två gånger dagligen hos patienter med icke-opererbara fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 år eller äldre.
2. Histologiska eller cytologiska bevis på en icke-opererbar eller refraktär solid tumör.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med 2
4. Försökspersoner med kända hjärnmetastaser kommer att vara berättigade under följande villkor A. Har genomgått fullständig kirurgisk excision och är mer än 1 månad efter operation utan radiografiska tecken på återfall av hjärnsjukdom eller B. Har genomgått stereotaktisk radiokirurgi (gammakniv) och är mer än 1 månad efter proceduren och utan röntgenbevis på hjärnsjukdomsprogression och C. Är asymtomatiska och D. Avbruten kortikosteroidbehandling minst 30 dagar före cykel 1, dag 1
5. Tillräcklig leverfunktion som bevisas av bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger de övre gränserna för normalt (ULN) och alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 3 x ULN (i detta fall av levermetastaser mindre än eller lika med 5 x ULN) Om alkaliskt fosfatas är större än 3 x ULN (i frånvaro av levermetastaser) eller större än 5 x ULN (i närvaro av levermetastaser) OCH patienten också är känd för att ha ben metastaser måste det leverspecifika alkaliska fosfataset separeras från det totala och användas för att bedöma leverfunktionen istället för det totala alkaliska fosfataset.
6. Tillräcklig njurfunktion som framgår av serumkreatinin mindre än eller lika med 2,0 mg/dL (177 mikromol/L) eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 40 ml/min enligt Cockcroft och Gaults formel
7. Ge skriftligt informerat samtycke.
8. Är villig och kapabel att följa alla aspekter av protokollet.
9. Tillräcklig benmärgsfunktion, vilket framgår av absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,5 x 109/L, hemoglobin större än eller lika med 9 g/dL (5,5 mmol/L) och trombocytantal större än eller lika med 100 x 109/L.
10. Kvinnor får inte vara ammande eller gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats av ett negativt beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]-test med en minsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-hCG). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
11. Alla honor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (d.v.s. bilateral tubal ligering, totalt hysterektomi eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dosering).
12. Kvinnor i fertil ålder får inte ha haft oskyddat samlag inom 30 dagar innan studiestarten och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. total abstinens, en intrauterin enhet, en dubbelbarriärmetod [som kondom plus diafragma) med spermiedödande medel], ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel eller ha en vasektomerad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Om patienten för närvarande är abstinent måste försökspersonen gå med på att använda en dubbelbarriärmetod enligt beskrivningen ovan om hon blir sexuellt aktiv under studieperioden eller i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
13. Manliga försökspersoner måste ha genomgått en framgångsrik vasektomi (bekräftad azoospermi) eller så måste de och deras kvinnliga partner uppfylla kriterierna ovan (d.v.s. inte vara i fertil ålder eller utöva mycket effektiv preventivmedel under studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits). Ingen spermiedonation är tillåten under studieperioden och under 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.

Exklusions kriterier:

1. Leptomeningeala metastaser eller hjärnmetastaser (förutom vad gäller inklusionskriteriet #4).
2. Aktiv hemoptys (minst 2,5 ml [0,5 tesked] ljusrött blod) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
3. Överkänslighet mot sulfonamidderivat.
4. Försökspersoner som har fått strålning till mer än eller lika med 30 % av sin benmärg.
5. Patienter som behöver terapeutisk antikoagulantbehandling med warfarin eller relaterade vitamin K-antagonister. Profylaktiska doser av heparin eller lågmolekylära heparin- eller trombinhämmare kan användas i stället för warfarin.
6. Vänsterkammars ejektionsfraktion mindre än 50 % vid ekokardiografi eller MUGA-skanning.
7. Anticancerterapier som inte har avslutats minst 28 dagar (42 dagar i fallet med mitomycin C eller nitrosoureas) före behandling med E7820 (annat än kirurgi eller behandling med en proteinkinashämmare som måste ha avslutats minst en vecka innan till behandling med E7820).
8. Ofullständig återhämtning från tidigare strålbehandling, kemoterapi eller operation förutom kvarvarande kutana effekter eller stabil mindre än grad 2 gastrointestinal toxicitet.
9. Anamnes på en ischemisk hjärthändelse, hjärtinfarkt eller instabil hjärtsjukdom inom 3 månader innan studiestart.
10. En kliniskt signifikant EKG-avvikelse, inklusive en markant baslinjeförlängning av QTc-intervallet större än 480 msek.
11. Bevis på kliniskt signifikant sjukdom (t.ex. hjärt-, luftvägs-, gastrointestinala, njursjukdomar) som enligt utredarens eller utredarnas uppfattning kan påverka patientens säkerhet eller studieuppförande.
12. Samtidig behandling med CYP3A4-hämmare såsom verapamil, ciklosporin, kinidin, erytromycin, mibefradil, klaritramycin och azoler.
13. Samtidig behandling med läkemedel som i stor utsträckning metaboliseras av CYP2C9 och/eller CYP2C19.
14. Kronisk behandling med kända inducerare av CYP3A4 inom fyra veckor efter behandling med annan E7820 än kortikosteroider (bilaga 6).
15. Försökspersoner som har ett positivt testresultat för humant immunbristvirus (HIV), hepatit A, hepatit B eller hepatit C.
16. Psykotisk(a) störning(ar) eller instabil(a) återkommande affekt(er) uppenbara genom användning av antipsykotika eller tidigare självmordsförsök inom ungefär de senaste 2 åren.
17. Historik av drog- eller alkoholberoende eller missbruk inom ungefär de senaste 2 åren.
18. Förekomst av en progressiv sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), inklusive degenerativa CNS-sjukdomar och progressiva tumörer.
19. Pulmonell lymfangitisk inblandning som resulterar i lungdysfunktion som kräver aktiv behandling, inklusive användning av syre.
20. Användning av illegala droger.
21. Varje medicinskt eller annat tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta försökspersonens deltagande i en studie.