Eine Open-Label-Phase-1-Studie zu Dosiseskalation, Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Auswirkungen von Nahrungsmitteln zu E7820 zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis nach zweimal täglicher oraler Verabreichung bei Patienten mit inoperablen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter.
2. Histologischer oder zytologischer Nachweis eines inoperablen oder refraktären soliden Tumors.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2
4. Probanden mit bekannten Hirnmetastasen sind unter den folgenden Bedingungen förderfähig: A. Sie haben sich einer vollständigen chirurgischen Exzision unterzogen und sind mehr als 1 Monat nach der Operation ohne röntgenologische Beweise für ein Wiederauftreten der Hirnerkrankung oder B. Sie haben sich einer stereotaktischen Radiochirurgie (Gamma-Knife-Verfahren) unterzogen und sind es mehr als 1 Monat nach dem Eingriff und ohne röntgenologische Hinweise auf eine Progression der Hirnerkrankung und C. asymptomatisch sind und D. die Kortikosteroidbehandlung mindestens 30 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt wurde
5. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch Bilirubin von weniger als oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Grenzen des Normalwerts (ULN) und alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) von weniger als oder gleich 3 x ULN (in dem Fall von Lebermetastasen kleiner oder gleich 5 x ULN) Falls die alkalische Phosphatase größer als 3 x ULN (ohne Lebermetastasen) oder größer als 5 x ULN (bei Vorhandensein von Lebermetastasen) ist UND der Proband auch bekanntermaßen Knochen hat Metastasen muss die leberspezifische alkalische Phosphatase vom Gesamtwert getrennt und anstelle der Gesamtalkalischen Phosphatase zur Beurteilung der Leberfunktion verwendet werden.
6. Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl (177 Mikromol/L) oder berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault
7. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
8. Sind bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
9. Angemessene Knochenmarkfunktion, belegt durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 109/l, Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dl (5,5 mmol/l) und Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 x 109/L.
10. Frauen dürfen beim Screening oder Baseline nicht stillen oder schwanger sein (wie durch einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin [Beta-hCG]-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 IE/l oder äquivalenten Einheiten von Beta-hCG dokumentiert). Eine separate Bewertung der Baseline ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde.
11. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate amenorrhoisch, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Eileiterunterbindung, total Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung).
12. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (z mit Spermizid], ein kontrazeptives Implantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Wenn sie derzeit abstinent ist, muss die Testperson zustimmen, eine Doppelbarrierenmethode wie oben beschrieben anzuwenden, wenn sie während des Studienzeitraums oder für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels erhalten haben und müssen dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin anwenden.
13. Männliche Probanden müssen eine erfolgreiche Vasektomie gehabt haben (bestätigte Azoospermie) oder sie und ihre Partnerinnen müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. nicht gebärfähig sein oder hochwirksame Empfängnisverhütung während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments praktizieren). Während des Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments ist keine Samenspende erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Leptomeningeale Metastasen oder Hirnmetastasen (außer wie bei Einschlusskriterium #4).
2. Aktive Hämoptyse (mindestens 2,5 ml [0,5 Teelöffel] hellrotes Blut) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivate.
4. Personen, bei denen mindestens 30 % ihres Knochenmarks bestrahlt wurden.
5. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulanzientherapie mit Warfarin oder verwandten Vitamin-K-Antagonisten benötigen. Prophylaktische Dosen von Heparin oder niedermolekularem Heparin oder Thrombininhibitoren können anstelle von Warfarin verwendet werden.
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion weniger als 50 % bei Echokardiographie oder MUGA-Scanning.
7. Krebstherapien, die nicht mindestens 28 Tage (42 Tage im Fall von Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffen) vor der Behandlung mit E7820 abgeschlossen wurden (mit Ausnahme von Operationen oder Behandlungen mit einem Proteinkinase-Inhibitor, die mindestens eine Woche zuvor abgeschlossen sein müssen). Behandlung mit E7820).
8. Unvollständige Genesung von einer früheren Strahlentherapie, Chemotherapie oder Operation, abgesehen von verbleibenden kutanen Wirkungen oder einer stabilen gastrointestinalen Toxizität von weniger als Grad 2.
9. Vorgeschichte eines ischämischen Herzereignisses, Myokardinfarkts oder einer instabilen Herzerkrankung innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt.
10. Eine klinisch signifikante Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich einer deutlichen Verlängerung des QTc-Intervalls zu Studienbeginn um mehr als 480 ms.
11. Hinweise auf eine klinisch signifikante Erkrankung (z. B. Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Nierenerkrankung), die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit oder die Studiendurchführung des Probanden beeinträchtigen könnten.
12. Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Verapamil, Cyclosporin, Chinidin, Erythromycin, Mibefradil, Clarithramycin und Azole.
13. Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie weitgehend durch CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisiert werden.
14. Chronische Behandlung mit bekannten CYP3A4-Induktoren innerhalb von vier Wochen nach Erhalt der Behandlung mit E7820 außer Kortikosteroiden (Anhang 6).
15. Personen, die ein positives Testergebnis für das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis A, Hepatitis B oder Hepatitis C haben.
16. Psychotische Störung(en) oder instabile rezidivierende affektive Störung(en), die durch die Anwendung von Antipsychotika oder frühere Suizidversuche innerhalb der letzten 2 Jahre offensichtlich wurden.
17. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre.
18. Vorhandensein einer fortschreitenden Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich degenerativer ZNS-Erkrankungen und fortschreitender Tumore.
19. Lungen-lymphangitische Beteiligung, die zu einer Lungenfunktionsstörung führt, die eine aktive Behandlung erfordert, einschließlich der Verwendung von Sauerstoff.
20. Konsum von illegalen Freizeitdrogen.
21. Jeder medizinische oder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an einer Studie ausschließen würde.