Un estudio de fase 1 abierto, de aumento de dosis, farmacodinámico, farmacocinético y del efecto de los alimentos de E7820 para determinar la dosis máxima tolerada después de la administración oral dos veces al día en sujetos con tumores sólidos irresecables

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más.
2. Evidencia histológica o citológica de un tumor sólido irresecable o refractario.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2
4. Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas serán elegibles bajo las siguientes condiciones A. Se han sometido a una escisión quirúrgica completa y tienen más de 1 mes después de la cirugía sin evidencia radiográfica de recurrencia de la enfermedad cerebral o B. Se han sometido a una radiocirugía estereotáctica (procedimiento con bisturí gamma) y están más de 1 mes después del procedimiento y sin evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad cerebral y C. Son asintomáticos y D. Discontinuaron el tratamiento con corticosteroides al menos 30 días antes del Ciclo 1, Día 1
5. Función hepática adecuada evidenciada por bilirrubina menor o igual a 1,5 veces los límites superiores de lo normal (ULN) y fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 3 x ULN (en el caso de metástasis hepáticas inferior o igual a 5 x ULN) En caso de que la fosfatasa alcalina sea superior a 3 x ULN (en ausencia de metástasis hepáticas) o superior a 5 x ULN (en presencia de metástasis hepáticas) Y también se sabe que el sujeto tiene metástasis, la fosfatasa alcalina específica del hígado debe separarse del total y usarse para evaluar la función hepática en lugar de la fosfatasa alcalina total.
6. Función renal adecuada evidenciada por creatinina sérica menor o igual a 2,0 mg/dl (177 micromol/l) o aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault
7. Proporcionar consentimiento informado por escrito.
8. Están dispuestos y son capaces de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
9. Función adecuada de la médula ósea evidenciada por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1,5 x 109/l, hemoglobina superior o igual a 9 g/dl (5,5 mmol/l) y recuento de plaquetas superior o igual a 100 x 109/L.
10. Las mujeres no deben estar lactando ni embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [beta-hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de beta-hCG). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, total histerectomía u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación).
12. Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (por ejemplo, abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida], un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período de estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente está abstinente, el sujeto debe aceptar usar un método de doble barrera como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activa durante el período de estudio o durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
13. Los sujetos masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o ellos y sus parejas femeninas deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no en edad fértil o practicando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio). No se permite la donación de esperma durante el período de estudio y durante los 30 días posteriores a la suspensión del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis leptomeníngeas o metástasis cerebrales (excepto en cuanto al criterio de inclusión n.º 4).
2. Hemoptisis activa (al menos 2,5 ml [0,5 cucharaditas] de sangre roja brillante) en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Hipersensibilidad a los derivados de las sulfonamidas.
4. Sujetos que han recibido radiación mayor o igual al 30% de su médula ósea.
5. Sujetos que requieren terapia anticoagulante terapéutica con warfarina o antagonistas de la vitamina K relacionados. Se pueden usar dosis profilácticas de heparina o heparina de bajo peso molecular o inhibidores de trombina en lugar de warfarina.
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50% en ecocardiografía o exploración MUGA.
7. Terapias contra el cáncer que no se hayan completado al menos 28 días (42 días en el caso de mitomicina C o nitrosoureas) antes del tratamiento con E7820 (aparte de la cirugía o el tratamiento con un inhibidor de la proteína quinasa que debe haberse completado al menos una semana antes) al tratamiento con E7820).
8. Recuperación incompleta de la radioterapia, la quimioterapia o la cirugía previas que no sean efectos cutáneos residuales o toxicidad gastrointestinal estable inferior al grado 2.
9. Antecedentes de un evento cardíaco isquémico, infarto de miocardio o enfermedad cardíaca inestable dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
10. Una anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa, incluida una marcada prolongación inicial del intervalo QTc superior a 480 mseg.
11. Evidencia de enfermedad clínicamente significativa (p. ej., enfermedad cardíaca, respiratoria, gastrointestinal, renal) que, en opinión de los investigadores, podría afectar la seguridad del sujeto o la realización del estudio.
12. Tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4 como verapamilo, ciclosporina, quinidina, eritromicina, mibefradil, claritramicina y azoles.
13. Tratamiento concurrente con fármacos que se sabe que son ampliamente metabolizados por CYP2C9 y/o CYP2C19.
14. Tratamiento crónico con inductores conocidos de CYP3A4 dentro de las cuatro semanas posteriores a recibir tratamiento con E7820 que no sean corticosteroides (Apéndice 6).
15. Sujetos que tengan un resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis A, hepatitis B o hepatitis C.
16. Trastorno(s) psicótico(s) o trastorno(s) afectivo(s) recurrente(s) inestable(s) evidente(s) por el uso de antipsicóticos o intento(s) previo(s) de suicidio en aproximadamente los últimos 2 años.
17. Antecedentes de dependencia o abuso de drogas o alcohol en aproximadamente los últimos 2 años.
18. Presencia de una enfermedad progresiva del sistema nervioso central (SNC), incluidas enfermedades degenerativas del SNC y tumores progresivos.
19. Afectación linfangítica pulmonar que resulta en disfunción pulmonar que requiere tratamiento activo, incluido el uso de oxígeno.
20. Uso de drogas recreativas ilegales.
21. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impediría la participación del sujeto en un estudio.