Een open-label, dosisescalatie, farmacodynamische, farmacokinetische en effect van voedsel fase 1-studie van E7820 om de maximaal getolereerde dosis te bepalen na tweemaal daagse orale toediening bij proefpersonen met inoperabele solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder.
2. Histologisch of cytologisch bewijs van een inoperabele of refractaire solide tumor.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2
4. Proefpersonen met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking onder de volgende voorwaarden A. Volledige chirurgische excisie hebben ondergaan en meer dan 1 maand na de operatie zijn zonder radiografisch bewijs van herhaling van hersenziekte of B. Stereotactische radiochirurgie hebben ondergaan (gammamesprocedure) en zijn meer dan 1 maand na de procedure en zonder röntgenologisch bewijs van progressie van de hersenziekte en C. asymptomatisch zijn en D. de behandeling met corticosteroïden ten minste 30 dagen vóór cyclus 1, dag 1, heeft gestaakt
5. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) en alkalische fosfatase, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) minder dan of gelijk aan 3 x ULN (in het geval van levermetastasen kleiner dan of gelijk aan 5 x ULN) In het geval dat alkalische fosfatase groter is dan 3 x ULN (in afwezigheid van levermetastasen) of groter dan 5 x ULN (in aanwezigheid van levermetastasen) EN van de patiënt ook bekend is dat hij bot heeft metastasen, moet de leverspecifieke alkalische fosfatase worden gescheiden van het totaal en worden gebruikt om de leverfunctie te beoordelen in plaats van de totale alkalische fosfatase.
6. Adequate nierfunctie zoals blijkt uit serumcreatinine van minder dan of gelijk aan 2,0 mg/dl (177 micromol/l) of berekende creatinineklaring van meer dan of gelijk aan 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault
7. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming.
8. Bereid en in staat zijn om alle aspecten van het protocol na te leven.
9. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit een absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,5 x 109/l, hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dl (5,5 mmol/l) en aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100 x 109/L.
10. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven of zwanger zijn bij de screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine [bèta-hCG]-test met een minimale gevoeligheid van 25 IU/L of equivalente eenheden bèta-hCG). Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen.
11. Alle vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn (ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroïsch, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoedelijke oorzaak) of chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, totale hysterectomie, of bilaterale ovariëctomie, allemaal met een operatie minstens 1 maand voor toediening).
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek geen onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. met zaaddodend middel], een anticonceptie-implantaat, een oraal anticonceptivum of een gesteriliseerde partner hebben met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Als de proefpersoon momenteel onthoudt, moet ze instemmen met het gebruik van een dubbele-barrièremethode zoals hierboven beschreven als ze seksueel actief wordt tijdens de onderzoeksperiode of gedurende 30 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de dosering een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens de studie en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.
13. Mannelijke proefpersonen moeten een succesvolle vasectomie hebben ondergaan (bevestigde azoöspermie) of zij en hun vrouwelijke partners moeten aan de bovenstaande criteria voldoen (d.w.z. niet in de vruchtbare leeftijd of het toepassen van zeer effectieve anticonceptie gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel). Spermadonatie is niet toegestaan ​​tijdens de studieperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Leptomeningeale metastasen of hersenmetastasen (behalve voor inclusiecriterium #4).
2. Actieve bloedspuwing (minstens 2,5 ml [0,5 theelepel] helderrood bloed) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Overgevoeligheid voor sulfonamidederivaten.
4. Onderwerpen die straling hebben gehad tot meer dan of gelijk aan 30% van hun beenmerg.
5. Proefpersonen die therapeutische anticoagulantia nodig hebben met warfarine of verwante vitamine K-antagonisten. Profylactische doses heparine of heparine met een laag molecuulgewicht of trombineremmers kunnen worden gebruikt in plaats van warfarine.
6. Linkerventrikelejectiefractie minder dan 50% bij echocardiografie of MUGA-scanning.
7. Behandelingen tegen kanker die niet zijn afgerond ten minste 28 dagen (42 dagen in het geval van mitomycine C of nitrosoureum) voorafgaand aan de behandeling met E7820 (anders dan een operatie of behandeling met een proteïnekinaseremmer die niet minder dan een week voor de behandeling moet zijn voltooid) behandeling met E7820).
8. Onvolledig herstel van eerdere radiotherapie, chemotherapie of operatie anders dan residuele effecten op de huid of stabiel minder dan Graad 2 gastro-intestinale toxiciteit.
9. Geschiedenis van een ischemische cardiale gebeurtenis, myocardinfarct of onstabiele hartziekte binnen 3 maanden vóór aanvang van de studie.
10. Een klinisch significante afwijking van het elektrocardiogram (ECG), waaronder een duidelijke basislijnverlenging van het QTc-interval van meer dan 480 msec.
11. Bewijs van klinisch significante ziekte (bijv. hart-, ademhalings-, gastro-intestinale, nierziekte) die naar de mening van de onderzoeker(s) de veiligheid of het studiegedrag van de proefpersoon zou kunnen beïnvloeden.
12. Gelijktijdige behandeling met CYP3A4-remmers zoals verapamil, ciclosporine, kinidine, erytromycine, mibefradil, clarithramycine en azolen.
13. Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze uitgebreid worden gemetaboliseerd door CYP2C9 en/of CYP2C19.
14. Chronische behandeling met bekende inductoren van CYP3A4 binnen vier weken na behandeling met E7820 anders dan corticosteroïden (bijlage 6).
15. Proefpersonen die een positief testresultaat hebben voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis A, hepatitis B of hepatitis C.
16. Psychotische stoornis(sen) of onstabiele, terugkerende affectieve stoornis(sen) die blijken uit het gebruik van antipsychotica of eerdere suïcidepoging(en) in de afgelopen 2 jaar.
17. Geschiedenis van drugs- of alcoholafhankelijkheid of -misbruik in de afgelopen 2 jaar.
18. Aanwezigheid van een progressieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), inclusief degeneratieve ziekten van het centrale zenuwstelsel en progressieve tumoren.
19. Pulmonale lymfangitische betrokkenheid die resulteert in longdisfunctie die actieve behandeling vereist, inclusief het gebruik van zuurstof.
20. Gebruik van illegale recreatieve drugs.
21. Elke medische of andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan een onderzoek zou verhinderen.