Az E7820 nyílt elrendezésű, dózisemeléses, farmakodinámiás, farmakokinetikai és élelmiszerhatási 1. fázisú vizsgálata az E7820 maximális tolerálható dózisának meghatározására nem reszekálható szilárd daganatos betegeknél napi kétszeri orális adagolás után

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb.
2. Nem reszekálható vagy refrakter szilárd daganat szövettani vagy citológiai bizonyítéka.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza kisebb vagy egyenlő, mint 2
4. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok a következő feltételekkel jogosultak: A. Teljes műtéti kimetszésen estek át, és több mint 1 hónappal a műtét után vannak anélkül, hogy az agyi betegség kiújulására utaló radiográfiai bizonyíték lenne, vagy B. Sztereotaxiás rádióműtéten (gamma késsel végzett eljárás) estek át, és több mint 1 hónappal a beavatkozás után, és az agyi betegség progressziójára utaló radiográfiai bizonyíték nélkül, és C. Tünetmentesek és D. A kortikoszteroid-kezelést legalább 30 nappal az 1. ciklus előtt, 1. nap
5. Megfelelő májműködés, amit a bilirubin a normál felső határának (ULN) legfeljebb 1,5-szerese, valamint az alkalikus foszfatáz, alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) bizonyítja a normálérték felső határának 3-szorosa vagy egyenlő (ebben az esetben Ha az alkalikus foszfatáz értéke meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (májáttétek hiányában) vagy a normálérték felső határának 5-szörösét (májáttétek jelenléte esetén) és az alanynak csontjai is ismertek. metasztázisok esetén a májspecifikus alkalikus foszfatázt el kell választani a teljestől, és a teljes alkalikus foszfatáz helyett a májfunkció értékelésére kell használni.
6. Megfelelő veseműködés, amelyet a szérum kreatininszintje legfeljebb 2,0 mg/dl (177 mikromol/l) vagy a számított kreatinin-clearance legalább 40 ml/perc a Cockcroft és Gault képlet szerint bizonyít.
7. Adjon írásos beleegyező nyilatkozatot.
8. Hajlandóak és képesek megfelelni a protokoll minden szempontjának.
9. Megfelelő csontvelő-működés, amelyet az abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1,5 x 109/l, a hemoglobinszint 9 g/dl (5,5 mmol/l) vagy annál nagyobb és a vérlemezkeszám 100 x vagy annál nagyobb 109/L.
10. A nőstények nem lehetnek szoptatók vagy terhesek a szűrés vagy a kiindulási állapot idején (amint azt negatív béta-humán koriongonadotropin [béta-hCG] teszt igazolja, legalább 25 NE/L vagy azzal egyenértékű béta-hCG egységekkel). Külön kiindulási értékelésre van szükség, ha negatív szűrési terhességi tesztet kaptak több mint 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
11. Minden nőt fogamzóképesnek kell tekinteni, kivéve, ha posztmenopauzás (legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás, a megfelelő korcsoportban, és egyéb ismert vagy gyanított ok nélkül) vagy műtéti úton sterilizálták (azaz kétoldali petevezeték lekötés, teljes méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás, mindegyik műtéttel az adagolás előtt legalább 1 hónappal).
12. A fogamzóképes korú nők nem élhettek védekezés nélküli szexuális kapcsolatot a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül, és el kell fogadniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. teljes absztinencia, méhen belüli eszköz, kettős korlátos módszer [például óvszer plusz rekeszizom) spermiciddel], fogamzásgátló implantátummal, orális fogamzásgátlóval vagy vazectomizált partnerrel, akinek megerősített azoospermiája van) a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig. Ha jelenleg absztinens, az alanynak bele kell egyeznie a fent leírt kettős korlátos módszer alkalmazásába, ha szexuálisan aktív lesz a vizsgálati időszak alatt vagy a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 30 napig. A hormonális fogamzásgátlót használó nőknek legalább 4 hétig az adagolás előtt stabil adagban kell kapniuk ugyanazt a hormonális fogamzásgátlót, és továbbra is ugyanazt a fogamzásgátlót kell használniuk a vizsgálat alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig.
13. A férfi alanyoknak sikeres vazektómián kellett átesnie (megerősített azoospermia), vagy nekik és női partnereiknek meg kell felelniük a fenti kritériumoknak (azaz nem lehettek fogamzóképes korúak, vagy nem gyakoroltak rendkívül hatékony fogamzásgátlást a vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig). A vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig nem engedélyezett a sperma adományozása.

Kizárási kritériumok:

1. Leptomeningeális áttétek vagy agyi áttétek (kivéve a 4. felvételi kritériumot).
2. Aktív hemoptysis (legalább 2,5 ml [0,5 teáskanál] élénkvörös vér) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 héten belül.
3. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység.
4. Olyan alanyok, akiknek csontvelőjük legalább 30%-a sugárzott.
5. Olyan alanyok, akiknek terápiás véralvadásgátló kezelésre van szükségük warfarinnal vagy rokon K-vitamin antagonistákkal. A warfarin helyett profilaktikus dózisú heparin vagy kis molekulatömegű heparin vagy trombin inhibitorok alkalmazhatók.
6. A bal kamrai ejekciós frakció kevesebb, mint 50% echokardiográfián vagy MUGA-vizsgálaton.
7. Olyan rákellenes terápiák, amelyeket nem fejeztek be legalább 28 nappal (mitomicin C vagy nitrozourea esetében 42 nappal) az E7820-kezelés előtt (kivéve a műtétet vagy a protein-kináz inhibitorral végzett kezelést, amelyet legalább egy héttel korábban be kell fejezni az E7820-as kezelésre).
8. Hiányos felépülés a korábbi sugárkezelésből, kemoterápiából vagy műtétből, kivéve a bőrön maradó hatásokat, vagy a 2. fokozatú gasztrointesztinális toxicitásnál kisebb stabilitás.
9. Ischaemiás szívesemény, szívinfarktus vagy instabil szívbetegség az anamnézisben a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül.
10. Klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) eltérés, beleértve a QTc-intervallum 480 msec-nél nagyobb kiindulási megnyúlását.
11. Klinikailag jelentős betegség (pl. szív-, légzőszervi, gyomor-bélrendszeri, vesebetegség) bizonyítéka, amely a vizsgáló(k) véleménye szerint befolyásolhatja az alany biztonságát vagy a vizsgálati magatartást.
12. Egyidejű kezelés CYP3A4 inhibitorokkal, mint például verapamil, ciklosporin, kinidin, eritromicin, mibefradil, klaritramicin és azolok.
13. Egyidejű kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy a CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 metabolizálódik.
14. Krónikus kezelés ismert CYP3A4 induktorokkal a kortikoszteroidoktól eltérő E7820-kezelést követő négy héten belül (6. függelék).
15. Azok az alanyok, akiknél pozitív a teszteredmény a humán immundeficiencia vírusra (HIV), a hepatitis A-ra, a hepatitis B-re vagy a hepatitis C-re.
16. Pszichotikus rendellenesség(ek) vagy instabil visszatérő affektív zavar(ok), amelyek az elmúlt 2 évben antipszichotikumok vagy korábbi öngyilkossági kísérlet(ek) következtében nyilvánvalóak.
17. Kábítószer- vagy alkoholfüggőség vagy visszaélés története az elmúlt 2 évben.
18. Progresszív központi idegrendszeri (CNS) betegség jelenléte, beleértve a degeneratív központi idegrendszeri betegségeket és a progresszív daganatokat.
19. Pulmonalis lymphangiticus érintettség, amely aktív kezelést, többek között oxigénhasználatot igénylő tüdőműködési zavart eredményez.
20. Illegális rekreációs drogok használata.
21. Minden olyan egészségügyi vagy egyéb állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná az alany vizsgálatban való részvételét.