Otwarte badanie fazy 1 dotyczące zwiększania dawki, farmakodynamiki, farmakokinetyki i wpływu pokarmu dotyczące E7820 w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki po podaniu doustnym dwa razy dziennie pacjentom z nieoperacyjnymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat lub więcej.
2. Histologiczne lub cytologiczne dowody na obecność nieoperacyjnego lub opornego na leczenie guza litego.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 2
4. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu będą kwalifikować się pod następującymi warunkami: A. Przeszli całkowite wycięcie chirurgiczne i ponad 1 miesiąc po operacji bez radiologicznych dowodów nawrotu choroby mózgu lub B. Przeszli stereotaktyczną radiochirurgię (zabieg gamma knife) i są więcej niż 1 miesiąc po zabiegu i bez radiologicznych cech progresji choroby mózgu oraz C. Brak objawów i D. Przerwanie leczenia kortykosteroidami co najmniej 30 dni przed cyklem 1, dzień 1
5. Właściwa czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny równe lub mniejsze niż 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) i fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) mniejsze lub równe 3 x GGN (w przypadku przerzutów do wątroby mniejsza lub równa 5 x GGN) W przypadku, gdy aktywność fosfatazy zasadowej jest większa niż 3 x GGN (przy braku przerzutów do wątroby) lub większa niż 5 x GGN (przy obecności przerzutów do wątroby) ORAZ wiadomo, że pacjent ma kości przerzutów, swoistą dla wątroby fosfatazę alkaliczną należy oddzielić od całkowitej i użyć do oceny czynności wątroby zamiast całkowitej fosfatazy alkalicznej.
6. Prawidłowa czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy poniżej lub równym 2,0 mg/dl (177 mikromoli/l) lub obliczonym klirensem kreatyniny większym lub równym 40 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta
7. Wyraź pisemną świadomą zgodę.
8. Są chętni i zdolni do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.
9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, potwierdzona bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) większą lub równą 1,5 x 109/l, hemoglobiną większą lub równą 9 g/dl (5,5 mmol/l) i liczbą płytek krwi większą lub równą 100 x 109/L.
10. Samice nie mogą być w okresie laktacji ani w ciąży w momencie badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym (co jest udokumentowane ujemnym wynikiem testu beta-hCG z ludzką gonadotropiną kosmówkową o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostek beta-hCG). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku.
11. Wszystkie kobiety zostaną uznane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem).
12. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogły odbyć stosunku płciowego bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. ze środkiem plemnikobójczym], implant antykoncepcyjny, doustny środek antykoncepcyjny lub partner po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. W przypadku abstynencji pacjentka musi wyrazić zgodę na zastosowanie opisanej powyżej metody podwójnej bariery, jeśli stanie się aktywna seksualnie w okresie badania lub przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku.
13. Mężczyźni muszą przejść udaną wazektomię (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki muszą spełniać powyższe kryteria (tj. nie mogą zajść w ciążę ani nie stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku). W okresie badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku niedozwolone jest oddawanie nasienia.

Kryteria wyłączenia:

1. Przerzuty do opon mózgowych lub przerzuty do mózgu (z wyjątkiem kryteriów włączenia nr 4).
2. Aktywne krwioplucie (co najmniej 2,5 ml [0,5 łyżeczki] jasnoczerwonej krwi) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów.
4. Pacjenci, u których napromienianie szpiku kostnego było większe lub równe 30%.
5. Osoby wymagające terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub pokrewnymi antagonistami witaminy K. Zamiast warfaryny można zastosować profilaktyczne dawki heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej lub inhibitorów trombiny.
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza niż 50% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA.
7. Terapie przeciwnowotworowe, które nie zostały zakończone co najmniej 28 dni (42 dni w przypadku mitomycyny C lub nitrozomoczników) przed leczeniem E7820 (inne niż zabieg chirurgiczny lub leczenie inhibitorem kinazy białkowej, które musi być zakończone nie mniej niż tydzień przed na leczenie E7820).
8. Niepełny powrót do zdrowia po wcześniejszej radioterapii, chemioterapii lub zabiegu chirurgicznym innym niż resztkowe efekty skórne lub stabilna toksyczność żołądkowo-jelitowa o stopniu mniejszym niż 2.
9. Historia incydentu niedokrwiennego serca, zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej choroby serca w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
10. Klinicznie istotna nieprawidłowość elektrokardiogramu (EKG), w tym znaczne wydłużenie odstępu QTc na początku badania o ponad 480 ms.
11. Dowody na klinicznie istotną chorobę (np. choroby serca, układu oddechowego, przewodu pokarmowego, nerek), które w opinii badacza (badaczy) mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub przebieg badania.
12. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4, takimi jak werapamil, cyklosporyna, chinidyna, erytromycyna, mibefradyl, klarytramycyna i azole.
13. Jednoczesne leczenie lekami, o których wiadomo, że są intensywnie metabolizowane przez CYP2C9 i (lub) CYP2C19.
14. Przewlekłe leczenie znanymi induktorami CYP3A4 w ciągu czterech tygodni od otrzymania leczenia E7820 innym niż kortykosteroidy (Załącznik 6).
15. Osoby, które mają pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu A, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
16. Zaburzenia psychotyczne lub niestabilne nawracające zaburzenia afektywne widoczne w wyniku stosowania leków przeciwpsychotycznych lub wcześniejszych prób samobójczych w ciągu ostatnich 2 lat.
17. Historia uzależnienia lub nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 2 lat.
18. Obecność postępującej choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym chorób zwyrodnieniowych OUN i postępujących guzów.
19. Zajęcie naczyń chłonnych płuc, które powoduje dysfunkcję płuc wymagającą aktywnego leczenia, w tym podania tlenu.
20. Używanie nielegalnych narkotyków rekreacyjnych.
21. Każdy stan medyczny lub inny, który w opinii badacza wykluczałby udział uczestnika w badaniu.