Masennuslääkkeet raskauden ja imetyksen aikana: Farmakokinetiikka ja kliiniset vaikutukset
Masennuslääkehoidot raskauden ja imetyksen aikana: Lääkealtistuksen ennustaminen imetyksen kautta ja lääkkeiden vaikutuksen arviointi vastasyntyneen sopeutumiseen ja nuoren lapsen kehitykseen
Tausta: Hedelmällisyysvuodet ovat aikaa, jolloin naiset ovat alttiimpia mielialahäiriöille, ja masennuslääkkeille altistumista raskauden ja synnytyksen jälkeen on raportoitu paljon. Tiedon puute maidon siirtymisestä ja näiden lääkkeiden turvallisuudesta rintaruokinnassa ja siihen liittyvä haittatapahtumien pelko imevälle ovat kuitenkin joitakin tekijöitä, jotka ovat syynä ennenaikaisen imetyksen lopettamiseen tai lääkehoidon välttämiseen. Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) ja selektiiviset serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI) ovat yleisimmin määrättyjä masennuslääkkeitä raskauden ja synnytyksen jälkeisenä aikana. Niiden pitoisuusprofiileissa on laajaa potilaiden välistä vaihtelua, mikä on liittynyt lukuisiin ympäristöllisiin, stereokemiallisiin, demografisiin ja geneettisiin vaikutuksiin, jotka voivat muuttaa rintaruokittujen vastasyntyneiden altistumistasoa. Näiden masennuslääkkeiden käytön turvallisuudesta imetyksen aikana on saatavilla rajoitetusti tietoa, ja ne ovat yleensä peräisin pienistä tutkimuksista. Kattava kuvaus niiden jakautumisesta ja kvantifioinnista maidossa suuremmassa potilasjoukossa erilaisten vaikutusten alaisena ja niistä johtuvasta vaikutuksesta maidon pitoisuuksiin puuttuu.
Tavoitteet: Tässä ehdotuksessa käsitellään ensisijaisia tavoitteita eli sitalopraamin, essitalopraamin, sertraliinin, fluoksetiinin, paroksetiinin, fluvoksamiinin, duloksetiinin ja venlafaksiinin pitoisuuksien vaihteluvälin kvantifiointia äidin plasmassa ja rintamaidossa suhteessa geneettisiin polymorfismiin, stereokemiaan, demografisiin ja ympäristötekijöihin suuri joukko masentuneita äitejä. Tämä mahdollistaa rintaruokitun lapsen altistumisen johtamisen ottaen huomioon tämä vaihtelu ja siten paremmin mukauttaa hoitoa mahdollisiin vaikutuksiin. Toissijaisina tavoitteina tutkimme hermoston kehitystuloksia SSRI/SNRI:lle kohdussa ja/tai imetyksen aikana joutuneiden imeväisten synnytyksessä, 6, 18 ja 36 kuukauden iässä, ja verrataan verrokkipopulaatioon, jossa ei ole lapsia. joutunut tälle hoidolle.
Odotetut tulokset: Ehdotettu strategia tarjoaa uutta tietoa jokaiseen riskitekijään tai niiden yhdistelmään liittyvästä lääkealtistuksen odotetusta tasosta ja auttaa optimoimaan masennuslääkehoidon turvallisuutta ja rationalisoimaan imettävien naisten käyttöä. Siksi näiden lääkkeiden käytön turvallisuuden tutkimus kehittyvälle lapselle on kansanterveydellisesti erittäin tärkeä alue.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Meurthe-et-Moselle
-
Nancy, Meurthe-et-Moselle, Ranska
- Rekrytointi
- Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie; Centre Hospitalier Universitaire Nancy
-
Ottaa yhteyttä:
- Jean-Michel Hascoët, Prof MD
- Sähköposti: jm.hascoet@maternite.chu-nancy.fr
-
Päätutkija:
- Jean-Michel Hascoët, Prof MD
-
Alatutkija:
- Catherine Lamy, MD
-
-
Rhône
-
Lyon, Rhône, Ranska
- Rekrytointi
- Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie; Hospices civiles de Lyon (HCL)
-
Alatutkija:
- Etienne BEAUFILS, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Olivier Claris, Prof MD
- Sähköposti: olivier.claris@chu-lyon.fr
-
Päätutkija:
- Olivier Claris, Prof MD
-
Alatutkija:
- Pascal Gaucherand, Prof MD
-
Alatutkija:
- Kim NGuyen, MD
-
-
-
-
-
Geneva, Sveitsi
- Rekrytointi
- Service d'Obstétrique, Service du Développement et de la Croissance; Hopitaux Universitaires Genevois (HUG)
-
Ottaa yhteyttä:
- Manuella Epiney, MD
- Sähköposti: manuella.epiney@hcuge.ch
-
Päätutkija:
- Manuella Epiney, MD
-
Päätutkija:
- Cristina Borradori Tolsa, MD
-
-
Vaud
-
Lausanne, Vaud, Sveitsi
- Rekrytointi
- Division de Pharmacologie Clinique, Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie, Service de Pédopsychiatrie de liaison, Unité de Pharmacogénétique et Psychopharmacologie Clinique; Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Alatutkija:
- Chin B Eap, Prof PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Chantal Csajka, Prof PhD
- Sähköposti: chantal.csajka@chuv.ch
-
Päätutkija:
- Chantal Csajka, Prof PhD
-
Alatutkija:
- Alice Panchaud, PhD
-
Alatutkija:
- Jean-Francois Tolsa, Prof MD
-
Alatutkija:
- Yvan Vial, MD MER
-
Alatutkija:
- Myriam Bickle Graz, MD
-
Alatutkija:
- Mathilde Morisod Harari, MD
-
Alatutkija:
- Céline Fischer, MD
-
Morges, Vaud, Sveitsi
- Rekrytointi
- Service d'Obstétrique, Service de Pédiatrie; Ensemble Hospitalier de la Côte (EHC)
-
Ottaa yhteyttä:
- Sylvie Rouiller, MD
- Sähköposti: sylvie.rouiller@ehc.vd.ch
-
Päätutkija:
- Sylvie Rouiller, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, jotka suunnittelevat synnytystä tutkimukseen osallistuneiden 5 synnytyksen aikana;
- Äidit, joita hoidetaan millä tahansa SSRI:llä/SNRI:llä (fluvoksamiini, fluoksetiini, paroksetiini, duloksetiini, sitalopraami, essitalopraami, sertraliini tai venlafaksiini);
- Äidit, jotka aikovat imettää lastaan;
- Kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja plasman ja maidon vieroitusta ja farmakogeneettistä testausta varten.
- Neurokehityksen seurantaosaan otetaan mukaan kaikki Lausannen, Morgesin tai Geneven äitiyskauden vauvat, jotka ovat altistuneet SSRI:lle/SNRI:lle. Lausannen synnytyssairaalaan rekrytoidaan verrokkiryhmä pikkulapsista, joilla on sama sosioekonominen asema kuin altistuneiden potilaiden alaryhmä.
Poissulkemiskriteerit:
- Alle 18-vuotiaat äidit;
- Lapset, joiden raskausikä on < 34 viikkoa;
- Äidit, jotka synnyttävät lapsia, joilla on vakavia epämuodostumia;
- Kyvyttömyys kommunikoida äidin kieliongelmien vuoksi;
- Potilaat, joilla on sosioekonominen tilanne, jonka vuoksi äiti tai sukulainen ei voi seurata lasta tarkasti.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ei väliintuloa: Ohjaus
Raskaana olevat ja/tai imettävät äidit, jotka eivät käytä SSRI- tai SNRI-masennuslääkettä, rekrytoidaan altistumattomaan ryhmään (verrokki tai ei SSRI/SNRI).
Kontrolliryhmä osallistuu vain vastasyntyneen sopeutumista, hermoston kehitystä, kasvua ja varhaista äiti-vauva-suhdetta koskeviin alatutkimuksiin.
|
|
|
Kokeellinen: SSRI/SNRI-altistuminen
SSRI- tai SNRI-hoitoa saaneet raskaana olevat ja/tai imettävät äidit rekrytoidaan altistuneeseen ryhmään (SSRI/SNRI-altistuminen).
Tutkimus ei muuta lääkehoitoa, mukaan lukien annostusta, esiintymistiheyttä ja kestoa.
|
Altistunut ryhmä äitejä, jotka käyttävät jotakin mainituista masennuslääkkeistä, jotka kuuluvat selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) tai serotoniinin/noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI) luokkaan.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioi SSRI/SNRI-masennuslääkkeiden farmakokinetiikka rintamaidon erittymisessä
Aikaikkuna: viikko 1 ja viikko 4-6 synnytyksen jälkeen
|
Päätavoitteena on johtaa rintaruokitun lapsen altistuminen simuloinnilla ja integroida vaikuttavia tekijöitä farmakokinetiikkaan (kuten geneettinen polymorfismi, stereokemia, demografiset tai ympäristönäkökohdat). Äidiltä otetaan 5 ml verta, 10 ml etumaitoa ja 10 ml takamaitoa saman ruokinnan aikana viikolla 1 ja viikolla 4-6 synnytyksen jälkeen. Masennuslääkepitoisuudet määritetään LC-MS/MS:llä ja maidon koostumus äidinmaidon analysaattorilla. Farmakogeneettiset testit suoritetaan PCR-Taqmanilla äidin verinäytteistä ja ne kattavat aineenvaihduntaan (esim. CYP) ja jakautumiseen (esim. p-Gp) masennuslääkkeistä. Masennuslääkkeiden erittymisen rintamaitoon simulaatiossa otetaan huomioon kaikki tämä tieto ja se suoritetaan epälineaarisilla sekavaikutusten mallinnustekniikoilla. |
viikko 1 ja viikko 4-6 synnytyksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutki vastasyntyneiden sopeutumista
Aikaikkuna: toimitus ja viikko 1 synnytyksen jälkeen
|
Tarkoituksena on arvioida vastasyntyneen sopeutumista in utero masennuslääkkeille altistumisen jälkeen ja sen suhdetta napanuoraveren pitoisuuteen. Napanuorasta ja äidistä otetaan synnytyksen yhteydessä 5 ml verta. Masennuslääkepitoisuudet määritetään LC-MS/MS:llä. Finnegan Scorea käytetään arvioimaan mahdollisen vieroitus- tai keskeytysoireyhtymän vakavuutta altistuneilla vastasyntyneillä. |
toimitus ja viikko 1 synnytyksen jälkeen
|
|
Tutki hermoston kehitystä
Aikaikkuna: viikko 1, kuukausi 6, 18 ja 36 synnytyksen jälkeen
|
Tarkoituksena on arvioida jollekin SSRI/SNRI:lle kohdussa ja/tai imetyksen aikana altistuneiden pikkulasten hermoston kehitystä verrattuna kontrollipopulaatioon, joka koostuu imeväisistä, jotka eivät ole altistuneet tälle hoidolle. Synnytyksen jälkeisellä viikolla 1 lastenlääkäri arvioi vastasyntyneen somaattisen ja neurologisen tilan rutiinimittauksilla sekä erityisillä työkaluilla (Dubowitzin neurologinen arviointi, Prechtlin yleisliikkeet). Kuukausina 6, 18 ja 36 imeväisten hermoston kehitys arvioidaan käyttämällä Hammersmith Infant Neurologista tutkimusta ja Bayley Scales of Infant Development III -asteikkoja. Samaan aikaan äidin henkistä hyvinvointia määritetään käyttämällä itsetehtyjä kyselyitä (Edinburgh Postnatal Depression Scale, State-Trait Anxiety Inventory, Parental Sens of Competence ja Revised Infant Temperament Questionnaire). |
viikko 1, kuukausi 6, 18 ja 36 synnytyksen jälkeen
|
|
Kasvun tutkimus
Aikaikkuna: syntymä, kuukaudet 6, 18 ja 36 synnytyksen jälkeen
|
Tarkoituksena on arvioida jollekin kaupalliselle SSRI/SNRI:lle altistuneiden pikkulasten kasvua verrattuna standardoituihin kasvukaavioihin. Vauvan tavanomaiset kasvutiedot (koko, paino, pään ympärysmitta) kerätään rutiininomaisesti syntymän ja kuukauden 6, 18, 36 yhteydessä. |
syntymä, kuukaudet 6, 18 ja 36 synnytyksen jälkeen
|
|
Tutki varhaista äiti-vauvan suhdetta
Aikaikkuna: Kuukausi synnytyksen jälkeen
|
Tarkoituksena on tutkia varhaisen äidin ja lapsen välisen suhteen laatua SSRI-/SNRI-hoitoa saaneiden pikkulasten alajoukossa verrattuna kontrollipopulaatioon, jossa on vauvoja, jotka eivät ole altistuneet tälle hoidolle. Kuutena kuukautena synnytyksen jälkeen pedopsykiatrit arvioivat äiti-lapsen suhteen Care Indexin avulla. |
Kuukausi synnytyksen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Chantal Csajka, Prof PhD, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Bennett HA, Einarson A, Taddio A, Koren G, Einarson TR. Prevalence of depression during pregnancy: systematic review. Obstet Gynecol. 2004 Apr;103(4):698-709. doi: 10.1097/01.AOG.0000116689.75396.5f. Erratum In: Obstet Gynecol. 2004 Jun;103(6):1344.
- Panchaud A, Garcia-Bournissen F, Csajka C, Kristensen JH, Taddio A, Ilett KF, Begg EJ, Ito S. Prediction of infant drug exposure through breastfeeding: population PK modeling and simulation of fluoxetine exposure. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jun;89(6):830-6. doi: 10.1038/clpt.2011.23. Epub 2011 Apr 27.
- Marcus SM, Flynn HA, Blow FC, Barry KL. Depressive symptoms among pregnant women screened in obstetrics settings. J Womens Health (Larchmt). 2003 May;12(4):373-80. doi: 10.1089/154099903765448880.
- McNamara PJ, Abbassi M. Neonatal exposure to drugs in breast milk. Pharm Res. 2004 Apr;21(4):555-66. doi: 10.1023/b:pham.0000022401.14710.c5.
- Goldman AS, Hopkinson JM, Rassin DK. Benefits and risks of breastfeeding. Adv Pediatr. 2007;54:275-304. doi: 10.1016/j.yapd.2007.03.014.
- Poobalan AS, Aucott LS, Ross L, Smith WC, Helms PJ, Williams JH. Effects of treating postnatal depression on mother-infant interaction and child development: systematic review. Br J Psychiatry. 2007 Nov;191:378-86. doi: 10.1192/bjp.bp.106.032789.
- di Scalea TL, Wisner KL. Pharmacotherapy of postpartum depression. Expert Opin Pharmacother. 2009 Nov;10(16):2593-607. doi: 10.1517/14656560903277202.
- Sie SD, Wennink JM, van Driel JJ, te Winkel AG, Boer K, Casteelen G, van Weissenbruch MM. Maternal use of SSRIs, SNRIs and NaSSAs: practical recommendations during pregnancy and lactation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Nov;97(6):F472-6. doi: 10.1136/archdischild-2011-214239. Erratum In: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013 Mar;98(2):F180.
- Horstmann S, Binder EB. Pharmacogenomics of antidepressant drugs. Pharmacol Ther. 2009 Oct;124(1):57-73. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.06.007. Epub 2009 Jun 27.
- Baumann P, Eap CB. Enantiomeric antidepressant drugs should be considered on individual merit. Hum Psychopharmacol. 2001 Dec;16(S2):S85-S92. doi: 10.1002/hup.336.
- Lobo ED, Quinlan T, O'Brien L, Knadler MP, Heathman M. Population pharmacokinetics of orally administered duloxetine in patients: implications for dosing recommendation. Clin Pharmacokinet. 2009;48(3):189-97. doi: 10.2165/00003088-200948030-00005. Erratum In: Clin Pharmacokinet. 2011 Oct 1;50(10):687-8.
- Weisskopf E, Guidi M, Fischer CJ, Bickle Graz M, Beaufils E, Nguyen KA, Morisod Harari M, Rouiller S, Rothenburger S, Gaucherand P, Kassai-Koupai B, Borradori Tolsa C, Epiney M, Tolsa JF, Vial Y, Hascoet JM, Claris O, Eap CB, Panchaud A, Csajka C. A population pharmacokinetic model for escitalopram and its major metabolite in depressive patients during the perinatal period: Prediction of infant drug exposure through breast milk. Br J Clin Pharmacol. 2020 Aug;86(8):1642-1653. doi: 10.1111/bcp.14278. Epub 2020 Apr 14.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Mielialahäiriöt
- Masennushäiriö
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Keskushermostoa lamaavat aineet
- Ääreishermoston aineet
- Entsyymin estäjät
- Analgeetit
- Aistijärjestelmän agentit
- Rauhoittavat aineet
- Psykotrooppiset lääkkeet
- Serotoniinin sisäänoton estäjät
- Neurotransmitterien sisäänoton estäjät
- Kalvon kuljetusmodulaattorit
- Serotoniinin aineet
- Masennuslääkkeet
- Dopamiini-aineet
- Ahdistuneisuutta ehkäisevät aineet
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Toisen sukupolven masennuslääkkeet
- Serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät
- Sytokromi P-450 CYP2D6:n estäjät
- Sytokromi P-450 CYP1A2:n estäjät
- Sytokromi P-450 CYP2C19:n estäjät
- Sertraliini
- Duloksetiinihydrokloridi
- Sitaloprami
- Paroksetiini
- Venlafaksiinihydrokloridi
- Fluoksetiini
- Fluvoksamiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- SSRI-Milk
- 320030_135650 (Muu apuraha/rahoitusnumero: Swiss National Science Foundation (SNSF))
- 2012-004509-29 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .