Antidepresivos durante el embarazo y la lactancia: farmacocinética e implicaciones clínicas
Tratamientos antidepresivos durante el embarazo y la lactancia: predicción de la exposición a fármacos a través de la lactancia y evaluación del efecto de los fármacos en la adaptación neonatal y el desarrollo del niño pequeño
Antecedentes: Los años fértiles son una época de mayor vulnerabilidad a la aparición de trastornos del estado de ánimo en las mujeres y se ha informado una alta prevalencia de exposición a fármacos antidepresivos durante el embarazo y el puerperio. Sin embargo, la falta de información sobre la transferencia de leche y la seguridad de estos medicamentos en los lactantes y el miedo asociado a los eventos adversos para el lactante son algunos de los factores responsables de la interrupción prematura de la lactancia materna o la evitación de la terapia con medicamentos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) son los fármacos antidepresivos prescritos con mayor frecuencia durante el embarazo y el puerperio. Presentan una amplia variabilidad entre pacientes en sus perfiles de concentración que se ha relacionado con numerosas influencias ambientales, estereoquímicas, demográficas y genéticas que podrían alterar el nivel de exposición de los recién nacidos amamantados. Se dispone de información limitada sobre la seguridad del uso de estos fármacos antidepresivos durante la lactancia y, por lo general, se deriva de estudios pequeños. Falta una descripción completa de su distribución y cuantificación en la leche en una cohorte más grande de pacientes bajo diversas influencias y el impacto resultante en las concentraciones de la leche.
Objetivos: La propuesta actual aborda los objetivos principales de cuantificar el rango de concentración de citalopram, escitalopram, sertralina, fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, duloxetina y venlafaxina en plasma materno y leche materna en relación con polimorfismos genéticos, estereoquímica, demografía y factores ambientales en una gran cohorte de madres depresivas. Esto permitirá derivar la exposición del niño amamantado teniendo en cuenta esta variabilidad y, por lo tanto, ajustar mejor el tratamiento a las posibles influencias. Como objetivos secundarios, examinaremos el resultado del desarrollo neurológico de un subconjunto de bebés sometidos a ISRS/IRSN en el útero y/o durante la lactancia al nacer, a los 6, 18 y 36 meses, y lo compararemos con el de una población de control de bebés que no sometido a este tratamiento.
Resultados esperados: La estrategia propuesta ofrecerá nueva información sobre el nivel esperado de exposición al fármaco asociado a cada uno oa una combinación de factores de riesgo y ayudará a optimizar la seguridad y racionalizar el uso del tratamiento antidepresivo en mujeres lactantes. Por lo tanto, la investigación sobre la seguridad del uso de estos medicamentos para el niño en desarrollo es un área de gran importancia para la salud pública.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Meurthe-et-Moselle
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Nancy, Meurthe-et-Moselle, Francia
- Reclutamiento
- Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie; Centre Hospitalier Universitaire Nancy
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Contacto:
- Jean-Michel Hascoët, Prof MD
- Correo electrónico: jm.hascoet@maternite.chu-nancy.fr
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Investigador principal:
- Jean-Michel Hascoët, Prof MD
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Sub-Investigador:
- Catherine Lamy, MD
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Rhône
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Lyon, Rhône, Francia
- Reclutamiento
- Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie; Hospices civiles de Lyon (HCL)
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Sub-Investigador:
- Etienne BEAUFILS, MD
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Contacto:
- Olivier Claris, Prof MD
- Correo electrónico: olivier.claris@chu-lyon.fr
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Investigador principal:
- Olivier Claris, Prof MD
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Sub-Investigador:
- Pascal Gaucherand, Prof MD
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Sub-Investigador:
- Kim NGuyen, MD
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Geneva, Suiza
- Reclutamiento
- Service d'Obstétrique, Service du Développement et de la Croissance; Hopitaux Universitaires Genevois (HUG)
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Contacto:
- Manuella Epiney, MD
- Correo electrónico: manuella.epiney@hcuge.ch
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Investigador principal:
- Manuella Epiney, MD
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Investigador principal:
- Cristina Borradori Tolsa, MD
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Vaud
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Lausanne, Vaud, Suiza
- Reclutamiento
- Division de Pharmacologie Clinique, Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie, Service de Pédopsychiatrie de liaison, Unité de Pharmacogénétique et Psychopharmacologie Clinique; Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
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Sub-Investigador:
- Chin B Eap, Prof PhD
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Contacto:
- Chantal Csajka, Prof PhD
- Correo electrónico: chantal.csajka@chuv.ch
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Investigador principal:
- Chantal Csajka, Prof PhD
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Sub-Investigador:
- Alice Panchaud, PhD
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Sub-Investigador:
- Jean-Francois Tolsa, Prof MD
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Sub-Investigador:
- Yvan Vial, MD MER
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Sub-Investigador:
- Myriam Bickle Graz, MD
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Sub-Investigador:
- Mathilde Morisod Harari, MD
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Sub-Investigador:
- Céline Fischer, MD
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Morges, Vaud, Suiza
- Reclutamiento
- Service d'Obstétrique, Service de Pédiatrie; Ensemble Hospitalier de la Côte (EHC)
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Contacto:
- Sylvie Rouiller, MD
- Correo electrónico: sylvie.rouiller@ehc.vd.ch
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Investigador principal:
- Sylvie Rouiller, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes que planean dar a luz en las 5 maternidades involucradas en el estudio;
- Madres en tratamiento con algún ISRS/IRSN (fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, duloxetina, citalopram, escitalopram, sertralina o venlafaxina);
- Madres que intentan amamantar a su hijo;
- Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito para la extracción de plasma y leche y las pruebas farmacogenéticas.
- Para la parte de seguimiento del neurodesarrollo se inscribirán todos los bebés de la Maternidad de Lausana, Morges o Ginebra expuestos a ISRS/IRSN. Se reclutará un grupo de control de bebés del mismo nivel socioeconómico que el subconjunto de pacientes expuestos en el Hospital de Maternidad de Lausana.
Criterio de exclusión:
- Madres <18 años de edad pacientes;
- Lactantes de edad gestacional < 34 semanas;
- Madres que dan a luz a bebés con malformaciones importantes;
- Incapacidad de comunicarse por problemas de lenguaje de la madre;
- Pacientes con un contexto socioeconómico que imposibilite el seguimiento estrecho del niño por parte de la madre o un familiar.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Sin intervención: Control
Las madres embarazadas y/o lactantes que no toman un antidepresivo ISRS o IRSN se reclutan en un grupo no expuesto (Control o sin ISRS/IRSN).
El grupo de control participa solo en los subestudios relacionados con la adaptación neonatal, el neurodesarrollo, el crecimiento y la relación temprana madre-hijo.
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Experimental: Exposición a ISRS/IRSN
Las madres embarazadas y/o lactantes en tratamiento con ISRS o IRSN se reclutan en un grupo expuesto (exposición a ISRS/IRSN).
El estudio no modifica el régimen farmacológico, incluida la dosis, la frecuencia y la duración.
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Grupo expuesto de madres que toman uno de los fármacos antidepresivos mencionados de la clase de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la farmacocinética de los fármacos antidepresivos ISRS/IRSN en la secreción de leche materna
Periodo de tiempo: semana 1 y semana 4-6 posparto
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El objetivo principal es derivar la exposición del niño amamantado mediante simulación integrando factores que influyen en la farmacocinética (como polimorfismo genético, estereoquímica, demografía o aspectos ambientales). Se toman 5 ml de sangre, 10 ml de leche inicial y 10 ml de leche final de la madre durante la misma toma en la semana 1 y en la semana 4-6 posparto. Las concentraciones de fármacos antidepresivos se determinan mediante LC-MS/MS y la composición de la leche mediante un analizador de leche humana. Las pruebas farmacogenéticas se realizan con PCR-Taqman en muestras de sangre materna y cubren los genes implicados en el metabolismo (p. p-Gp) de antidepresivos. La simulación de la secreción de fármacos antidepresivos en la leche materna tendrá en cuenta toda esta información y se realizará con técnicas de modelado de efectos mixtos no lineales. |
semana 1 y semana 4-6 posparto
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Examinar la adaptación neonatal
Periodo de tiempo: parto y semana 1 posparto
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El objetivo específico es evaluar la adaptación neonatal tras la exposición intrauterina a antidepresivos y su relación con la concentración en sangre de cordón. Se extraen 5ml de sangre del cordón umbilical y de la madre en el momento del parto. Las concentraciones de fármaco antidepresivo se determinan mediante LC-MS/MS. La puntuación de Finnegan se utiliza para evaluar la gravedad del posible síndrome de abstinencia o discontinuación en los recién nacidos expuestos. |
parto y semana 1 posparto
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Examinar el neurodesarrollo
Periodo de tiempo: semana 1, mes 6, 18 y 36 posparto
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El objetivo específico es evaluar el neurodesarrollo de un subconjunto de lactantes expuestos a cualquier ISRS/IRSN en el útero y/o durante la lactancia en comparación con una población control de lactantes no expuestos a este tratamiento. Durante la semana 1 posparto, un pediatra evalúa el estado somático y neurológico del recién nacido utilizando medidas de rutina, así como herramientas específicas (evaluación neurológica de Dubowitz, movimientos generales de Prechtl). En el mes 6, 18 y 36, el neurodesarrollo de los bebés se evalúa mediante el examen neurológico infantil de Hammersmith y las escalas de desarrollo infantil III de Bayley. Al mismo tiempo, el bienestar mental de la madre se determina mediante el uso de cuestionarios autoadministrados (Edinburgh Postnatal Depression Scale, State-Trait Anxiety Inventory, Parental Sens of Competence y Revised Infant Temperament Questionnaire). |
semana 1, mes 6, 18 y 36 posparto
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Estudio de crecimiento
Periodo de tiempo: nacimiento, mes 6, 18 y 36 posparto
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El objetivo específico es evaluar el crecimiento de los lactantes expuestos a cualquiera de los ISRS/SNRI comercializados, en comparación con las tablas de crecimiento estandarizadas. La información habitual sobre el crecimiento del bebé (tamaño, peso corporal, circunferencia de la cabeza) se recopila de forma rutinaria al nacer y al mes 6, 18 y 36. |
nacimiento, mes 6, 18 y 36 posparto
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Examinar la relación temprana madre-hijo
Periodo de tiempo: Mes 6 posparto
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El objetivo específico es explorar la calidad de la relación temprana madre-bebé de un subconjunto de bebés cuyas madres son tratadas con ISRS/IRSN, en comparación con la de una población control de bebés no expuestos a este tratamiento. A los 6 meses posparto, los pediatras evalúan la relación madre-bebé utilizando Care Index. |
Mes 6 posparto
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Chantal Csajka, Prof PhD, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bennett HA, Einarson A, Taddio A, Koren G, Einarson TR. Prevalence of depression during pregnancy: systematic review. Obstet Gynecol. 2004 Apr;103(4):698-709. doi: 10.1097/01.AOG.0000116689.75396.5f. Erratum In: Obstet Gynecol. 2004 Jun;103(6):1344.
- Panchaud A, Garcia-Bournissen F, Csajka C, Kristensen JH, Taddio A, Ilett KF, Begg EJ, Ito S. Prediction of infant drug exposure through breastfeeding: population PK modeling and simulation of fluoxetine exposure. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jun;89(6):830-6. doi: 10.1038/clpt.2011.23. Epub 2011 Apr 27.
- Marcus SM, Flynn HA, Blow FC, Barry KL. Depressive symptoms among pregnant women screened in obstetrics settings. J Womens Health (Larchmt). 2003 May;12(4):373-80. doi: 10.1089/154099903765448880.
- McNamara PJ, Abbassi M. Neonatal exposure to drugs in breast milk. Pharm Res. 2004 Apr;21(4):555-66. doi: 10.1023/b:pham.0000022401.14710.c5.
- Goldman AS, Hopkinson JM, Rassin DK. Benefits and risks of breastfeeding. Adv Pediatr. 2007;54:275-304. doi: 10.1016/j.yapd.2007.03.014.
- Poobalan AS, Aucott LS, Ross L, Smith WC, Helms PJ, Williams JH. Effects of treating postnatal depression on mother-infant interaction and child development: systematic review. Br J Psychiatry. 2007 Nov;191:378-86. doi: 10.1192/bjp.bp.106.032789.
- di Scalea TL, Wisner KL. Pharmacotherapy of postpartum depression. Expert Opin Pharmacother. 2009 Nov;10(16):2593-607. doi: 10.1517/14656560903277202.
- Sie SD, Wennink JM, van Driel JJ, te Winkel AG, Boer K, Casteelen G, van Weissenbruch MM. Maternal use of SSRIs, SNRIs and NaSSAs: practical recommendations during pregnancy and lactation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Nov;97(6):F472-6. doi: 10.1136/archdischild-2011-214239. Erratum In: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013 Mar;98(2):F180.
- Horstmann S, Binder EB. Pharmacogenomics of antidepressant drugs. Pharmacol Ther. 2009 Oct;124(1):57-73. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.06.007. Epub 2009 Jun 27.
- Baumann P, Eap CB. Enantiomeric antidepressant drugs should be considered on individual merit. Hum Psychopharmacol. 2001 Dec;16(S2):S85-S92. doi: 10.1002/hup.336.
- Lobo ED, Quinlan T, O'Brien L, Knadler MP, Heathman M. Population pharmacokinetics of orally administered duloxetine in patients: implications for dosing recommendation. Clin Pharmacokinet. 2009;48(3):189-97. doi: 10.2165/00003088-200948030-00005. Erratum In: Clin Pharmacokinet. 2011 Oct 1;50(10):687-8.
- Weisskopf E, Guidi M, Fischer CJ, Bickle Graz M, Beaufils E, Nguyen KA, Morisod Harari M, Rouiller S, Rothenburger S, Gaucherand P, Kassai-Koupai B, Borradori Tolsa C, Epiney M, Tolsa JF, Vial Y, Hascoet JM, Claris O, Eap CB, Panchaud A, Csajka C. A population pharmacokinetic model for escitalopram and its major metabolite in depressive patients during the perinatal period: Prediction of infant drug exposure through breast milk. Br J Clin Pharmacol. 2020 Aug;86(8):1642-1653. doi: 10.1111/bcp.14278. Epub 2020 Apr 14.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Desordenes mentales
- Trastornos del estado de ánimo
- Desorden depresivo
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Depresores del sistema nervioso central
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Inhibidores de enzimas
- Analgésicos
- Agentes del sistema sensorial
- Agentes tranquilizantes
- Drogas psicotropicas
- Inhibidores de la captación de serotonina
- Inhibidores de la captación de neurotransmisores
- Moduladores de transporte de membrana
- Agentes de serotonina
- Agentes antidepresivos
- Agentes de dopamina
- Agentes contra la ansiedad
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Agentes antidepresivos, segunda generación
- Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP2D6
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP1A2
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP2C19
- Sertralina
- Clorhidrato de duloxetina
- Citalopram
- Paroxetina
- Clorhidrato de venlafaxina
- Fluoxetina
- Fluvoxamina
Otros números de identificación del estudio
- SSRI-Milk
- 320030_135650 (Otro número de subvención/financiamiento: Swiss National Science Foundation (SNSF))
- 2012-004509-29 (Número EudraCT)
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