Antidepressivos durante a gravidez e lactação: farmacocinética e implicações clínicas
Tratamentos antidepressivos durante a gravidez e lactação: previsão de exposição a medicamentos por meio da amamentação e avaliação do efeito de medicamentos na adaptação neonatal e no desenvolvimento da criança pequena
Introdução: A idade reprodutiva é um período de maior vulnerabilidade para o aparecimento de transtornos de humor em mulheres e tem sido relatada uma alta prevalência de exposição a drogas antidepressivas durante a gravidez e pós-parto. No entanto, a falta de informação sobre a transferência de leite e a segurança dessas drogas em lactentes e o medo relacionado de eventos adversos para o lactente são alguns dos fatores responsáveis por interromper a amamentação prematuramente ou evitar a terapia medicamentosa. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e os inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN) são os antidepressivos mais frequentemente prescritos durante a gravidez e o período pós-parto. Eles exibem uma ampla variabilidade interpaciente em seus perfis de concentração que tem sido relacionada a inúmeras influências ambientais, estereoquímicas, demográficas e genéticas que podem alterar o nível de exposição de recém-nascidos amamentados. Informações limitadas estão disponíveis sobre a segurança do uso dessas drogas antidepressivas durante a lactação e geralmente são derivadas de pequenos estudos. Falta uma descrição abrangente de sua distribuição e quantificação no leite em uma coorte maior de pacientes sob várias influências e o impacto resultante nas concentrações do leite.
Objetivos: A presente proposta aborda os objetivos principais de quantificar o intervalo de concentração de citalopram, escitalopram, sertralina, fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, duloxetina e venlafaxina no plasma materno e no leite materno em relação a polimorfismos genéticos, estereoquímicos, demográficos e fatores ambientais em uma grande coorte de mães depressivas. Isso permitirá derivar a exposição à criança amamentada levando em consideração essa variabilidade e, portanto, ajustar melhor o tratamento às possíveis influências. Como objetivos secundários, examinaremos o resultado do neurodesenvolvimento de um subconjunto de lactentes submetidos a ISRS/SNRI in utero e/ou durante a amamentação ao nascimento, 6, 18 e 36 meses, e comparado com o de uma população controle de lactentes não submetidos a este tratamento.
Resultados esperados: A estratégia proposta oferecerá novas informações sobre o nível esperado de exposição a medicamentos associados a cada um ou a uma combinação de fatores de risco e ajudará a otimizar a segurança e racionalizar o uso do tratamento antidepressivo em mulheres lactantes. Portanto, a pesquisa sobre a segurança do uso dessas drogas para a criança em desenvolvimento é uma área de grande importância para a saúde pública.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Meurthe-et-Moselle
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Nancy, Meurthe-et-Moselle, França
- Recrutamento
- Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie; Centre Hospitalier Universitaire Nancy
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Contato:
- Jean-Michel Hascoët, Prof MD
- E-mail: jm.hascoet@maternite.chu-nancy.fr
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Investigador principal:
- Jean-Michel Hascoët, Prof MD
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Subinvestigador:
- Catherine Lamy, MD
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Rhône
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Lyon, Rhône, França
- Recrutamento
- Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie; Hospices civiles de Lyon (HCL)
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Subinvestigador:
- Etienne BEAUFILS, MD
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Contato:
- Olivier Claris, Prof MD
- E-mail: olivier.claris@chu-lyon.fr
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Investigador principal:
- Olivier Claris, Prof MD
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Subinvestigador:
- Pascal Gaucherand, Prof MD
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Subinvestigador:
- Kim NGuyen, MD
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Geneva, Suíça
- Recrutamento
- Service d'Obstétrique, Service du Développement et de la Croissance; Hopitaux Universitaires Genevois (HUG)
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Contato:
- Manuella Epiney, MD
- E-mail: manuella.epiney@hcuge.ch
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Investigador principal:
- Manuella Epiney, MD
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Investigador principal:
- Cristina Borradori Tolsa, MD
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Vaud
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Lausanne, Vaud, Suíça
- Recrutamento
- Division de Pharmacologie Clinique, Service d'Obstétrique, Service de Néonatologie, Service de Pédopsychiatrie de liaison, Unité de Pharmacogénétique et Psychopharmacologie Clinique; Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
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Subinvestigador:
- Chin B Eap, Prof PhD
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Contato:
- Chantal Csajka, Prof PhD
- E-mail: chantal.csajka@chuv.ch
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Investigador principal:
- Chantal Csajka, Prof PhD
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Subinvestigador:
- Alice Panchaud, PhD
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Subinvestigador:
- Jean-Francois Tolsa, Prof MD
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Subinvestigador:
- Yvan Vial, MD MER
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Subinvestigador:
- Myriam Bickle Graz, MD
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Subinvestigador:
- Mathilde Morisod Harari, MD
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Subinvestigador:
- Céline Fischer, MD
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Morges, Vaud, Suíça
- Recrutamento
- Service d'Obstétrique, Service de Pédiatrie; Ensemble Hospitalier de la Côte (EHC)
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Contato:
- Sylvie Rouiller, MD
- E-mail: sylvie.rouiller@ehc.vd.ch
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Investigador principal:
- Sylvie Rouiller, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com planejamento de parto nas 5 maternidades envolvidas no estudo;
- Mães em tratamento com qualquer ISRS/IRSN (fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, duloxetina, citalopram, escitalopram, sertralina ou venlafaxina);
- Mães que pretendem amamentar seu filho;
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito para retirada de plasma e leite e testes farmacogenéticos.
- Para a parte de acompanhamento do neurodesenvolvimento, todos os bebês da Maternidade de Lausanne, Morges ou Genebra expostos a SSRI/SNRI serão inscritos. Um grupo controle de bebês com o mesmo status socioeconômico do subconjunto de pacientes expostos será recrutado na Maternidade de Lausanne.
Critério de exclusão:
- Mães pacientes <18 anos de idade;
- Lactentes com idade gestacional < 34 semanas;
- Mães que dão à luz bebês com malformações graves;
- Incapacidade de comunicação devido a problemas de linguagem da mãe;
- Doentes com contexto socioeconómico que impossibilite um acompanhamento próximo da criança pela mãe ou familiar.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Sem intervenção: Ao controle
Grávidas e/ou lactantes que não tomam antidepressivos SSRI ou SNRI são recrutadas em um grupo não exposto (controle ou sem ISRS/SNRI).
O grupo controle participa apenas dos subestudos relacionados à adaptação neonatal, neurodesenvolvimento, crescimento e relacionamento precoce mãe-bebê.
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Experimental: Exposição a SSRI/SNRI
Grávidas e/ou lactantes em tratamento com ISRS ou SNRI são recrutadas em um grupo exposto (exposição a ISRS/SNRI).
O regime medicamentoso, incluindo dosagem, frequência e duração, não é modificado pelo estudo.
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Grupo exposto de mães em uso de um dos medicamentos antidepressivos mencionados da classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação da serotonina/noradrenalina (IRSN).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliar a farmacocinética dos antidepressivos SSRI/SNRI na secreção do leite materno
Prazo: semana 1 e semana 4-6 pós-parto
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O objetivo principal é derivar a exposição à criança amamentada por simulação, integrando fatores que influenciam a farmacocinética (como polimorfismo genético, estereoquímica, demografia ou aspectos ambientais). 5 ml de sangue, 10 ml de leite anterior e 10 ml de leite posterior são retirados da mãe durante a mesma alimentação na semana 1 e semana 4-6 pós-parto. As concentrações de drogas antidepressivas são determinadas por LC-MS/MS e a composição do leite pelo analisador de leite humano. Testes farmacogenéticos são realizados com PCR-Taqman em amostras de sangue materno e abrangem genes envolvidos no metabolismo (por exemplo, CYP) e distribuição (por exemplo, p-Gp) de antidepressivos. A simulação da secreção de drogas antidepressivas no leite materno levará em conta todas essas informações e será realizada com técnicas de modelagem de efeitos mistos não lineares. |
semana 1 e semana 4-6 pós-parto
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Examinar a adaptação neonatal
Prazo: parto e 1ª semana pós-parto
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O objetivo específico é avaliar a adaptação neonatal após exposição in utero a antidepressivos e sua relação com a concentração sanguínea do cordão umbilical. 5ml de sangue são retirados do cordão umbilical e da mãe no momento do parto. As concentrações de drogas antidepressivas são determinadas por LC-MS/MS. O Finnegan Score é usado para avaliar a gravidade de uma possível síndrome de abstinência ou descontinuação em recém-nascidos expostos. |
parto e 1ª semana pós-parto
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Examine o neurodesenvolvimento
Prazo: semana 1, mês 6, 18 e 36 pós-parto
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O objetivo específico é avaliar o neurodesenvolvimento de um subconjunto de bebês expostos a qualquer SSRI/SNRI no útero e/ou durante a amamentação em comparação com uma população controle de bebês não expostos a esse tratamento. Durante a primeira semana pós-parto, o estado somático e neurológico do recém-nascido é avaliado por um pediatra usando medidas de rotina, bem como ferramentas específicas (avaliação neurológica de Dubowitz, movimentos gerais de Prechtl). Aos 6, 18 e 36 meses, o neurodesenvolvimento dos bebês é avaliado usando o Exame Neurológico Infantil Hammersmith e a Escala Bayley de Desenvolvimento Infantil III. Ao mesmo tempo, o bem-estar mental da mãe é determinado pelo uso de questionários auto-aplicáveis (Escala de Depressão Pós-Natal de Edimburgo, Inventário de Ansiedade Traço-Estado, Senso de Competência dos Pais e Questionário de Temperamento Infantil Revisado). |
semana 1, mês 6, 18 e 36 pós-parto
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Estudo de crescimento
Prazo: nascimento, mês 6, 18 e 36 pós-parto
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O objetivo específico é avaliar o crescimento de lactentes expostos a qualquer um dos ISRS/SNRI comercializados, comparando com gráficos de crescimento padronizados. Informações usuais de crescimento infantil (tamanho, peso corporal, circunferência da cabeça) são coletadas rotineiramente no nascimento e no mês 6,18,36. |
nascimento, mês 6, 18 e 36 pós-parto
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Examinar o relacionamento precoce mãe-bebê
Prazo: 6º mês pós-parto
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O objetivo específico é explorar a qualidade da relação precoce mãe-bebê de um subconjunto de bebês cujas mães são tratadas com ISRS/SNRI, em comparação com uma população controle de bebês não expostos a esse tratamento. No 6º mês pós-parto, a relação mãe-bebê é avaliada por pedopsiquiatras usando o Care Index. |
6º mês pós-parto
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Chantal Csajka, Prof PhD, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bennett HA, Einarson A, Taddio A, Koren G, Einarson TR. Prevalence of depression during pregnancy: systematic review. Obstet Gynecol. 2004 Apr;103(4):698-709. doi: 10.1097/01.AOG.0000116689.75396.5f. Erratum In: Obstet Gynecol. 2004 Jun;103(6):1344.
- Panchaud A, Garcia-Bournissen F, Csajka C, Kristensen JH, Taddio A, Ilett KF, Begg EJ, Ito S. Prediction of infant drug exposure through breastfeeding: population PK modeling and simulation of fluoxetine exposure. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jun;89(6):830-6. doi: 10.1038/clpt.2011.23. Epub 2011 Apr 27.
- Marcus SM, Flynn HA, Blow FC, Barry KL. Depressive symptoms among pregnant women screened in obstetrics settings. J Womens Health (Larchmt). 2003 May;12(4):373-80. doi: 10.1089/154099903765448880.
- McNamara PJ, Abbassi M. Neonatal exposure to drugs in breast milk. Pharm Res. 2004 Apr;21(4):555-66. doi: 10.1023/b:pham.0000022401.14710.c5.
- Goldman AS, Hopkinson JM, Rassin DK. Benefits and risks of breastfeeding. Adv Pediatr. 2007;54:275-304. doi: 10.1016/j.yapd.2007.03.014.
- Poobalan AS, Aucott LS, Ross L, Smith WC, Helms PJ, Williams JH. Effects of treating postnatal depression on mother-infant interaction and child development: systematic review. Br J Psychiatry. 2007 Nov;191:378-86. doi: 10.1192/bjp.bp.106.032789.
- di Scalea TL, Wisner KL. Pharmacotherapy of postpartum depression. Expert Opin Pharmacother. 2009 Nov;10(16):2593-607. doi: 10.1517/14656560903277202.
- Sie SD, Wennink JM, van Driel JJ, te Winkel AG, Boer K, Casteelen G, van Weissenbruch MM. Maternal use of SSRIs, SNRIs and NaSSAs: practical recommendations during pregnancy and lactation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Nov;97(6):F472-6. doi: 10.1136/archdischild-2011-214239. Erratum In: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013 Mar;98(2):F180.
- Horstmann S, Binder EB. Pharmacogenomics of antidepressant drugs. Pharmacol Ther. 2009 Oct;124(1):57-73. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.06.007. Epub 2009 Jun 27.
- Baumann P, Eap CB. Enantiomeric antidepressant drugs should be considered on individual merit. Hum Psychopharmacol. 2001 Dec;16(S2):S85-S92. doi: 10.1002/hup.336.
- Lobo ED, Quinlan T, O'Brien L, Knadler MP, Heathman M. Population pharmacokinetics of orally administered duloxetine in patients: implications for dosing recommendation. Clin Pharmacokinet. 2009;48(3):189-97. doi: 10.2165/00003088-200948030-00005. Erratum In: Clin Pharmacokinet. 2011 Oct 1;50(10):687-8.
- Weisskopf E, Guidi M, Fischer CJ, Bickle Graz M, Beaufils E, Nguyen KA, Morisod Harari M, Rouiller S, Rothenburger S, Gaucherand P, Kassai-Koupai B, Borradori Tolsa C, Epiney M, Tolsa JF, Vial Y, Hascoet JM, Claris O, Eap CB, Panchaud A, Csajka C. A population pharmacokinetic model for escitalopram and its major metabolite in depressive patients during the perinatal period: Prediction of infant drug exposure through breast milk. Br J Clin Pharmacol. 2020 Aug;86(8):1642-1653. doi: 10.1111/bcp.14278. Epub 2020 Apr 14.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Transtornos de Humor
- Desordem depressiva
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Depressores do Sistema Nervoso Central
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Inibidores Enzimáticos
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes Tranquilizantes
- Drogas Psicotrópicas
- Inibidores de Captação de Serotonina
- Inibidores de Captação de Neurotransmissores
- Moduladores de transporte de membrana
- Agentes de Serotonina
- Antidepressivos
- Agentes de Dopamina
- Agentes Anti-Ansiedade
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Agentes antidepressivos de segunda geração
- Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina
- Inibidores do citocromo P-450 CYP2D6
- Inibidores do citocromo P-450 CYP1A2
- Inibidores do citocromo P-450 CYP2C19
- Sertralina
- Cloridrato de Duloxetina
- Citalopram
- Paroxetina
- Cloridrato de Venlafaxina
- Fluoxetina
- Fluvoxamina
Outros números de identificação do estudo
- SSRI-Milk
- 320030_135650 (Número de outro subsídio/financiamento: Swiss National Science Foundation (SNSF))
- 2012-004509-29 (Número EudraCT)
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