Pilottitutkimus lubiprostonista suoliston mikrobien translokaation ja systeemisen immuuniaktivaation modulaattorina HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, joilla CD4+ T-solujen epätäydellinen palautuminen antiretroviraalisessa terapiassa (LAMBCHOP)
LAMBCHOP-Lubiprostonin aktiivisuus paksusuolen mikrobiootassa HIV:ssä läpäisevyyden vastustamisessa: Pilottitutkimus lubiprostonista suoliston mikrobitranslokaatiota ja systeemistä immuuniaktivaatiota moduloijana HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, joilla on epätäydellinen CD4+ T-solujen palautuminen antiretroviraalisessa hoidossa
Lubiprostonin käyttö vähentää immuuniaktivaatiotasoja HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joiden CD4+ T-solujen palautuminen ei ole täydellistä antiretroviraalisen hoidon (ART) avulla.
- Lubiprostoni vähentää siirrettyjen suoliston mikrobituotteiden määrää HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joiden CD4+ T-solujen palautuminen ei ole täydellinen ART:lla.
- Siirtyneiden suoliston mikrobituotteiden tasojen lasku liittyy immuuniaktivaatiotason laskuun HIV-infektoituneilla potilailla, joilla on epätäydellinen CD4+ T-solujen palautuminen ART:lla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden immuunijärjestelmän epätäydellinen palautuminen liittyy heikentyneeseen immuunivasteeseen antigeeneille, opportunistisiin infektioihin, sydän- ja verisuonisairauksiin ja pahanlaatuisiin kasvaimiin sekä lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet lisääntynyttä mikrobien translokaatiota ja immuuniaktivaatiota aiheuttavana roolina näissä potilaissa, joiden CD4 toipuminen on rajoitettua antiretroviraalisella hoidolla (ART). HIV-tartunnan saaneiden yksilöiden suolen limakalvo ylläpitää nopeaa ja syvää suolen limakalvon CD4+ T-solujen ehtymistä jo muutaman päivän kuluttua tartunnasta. Nämä muutokset johtavat limakalvojen immuuni- ja epiteelin estetoimintojen puutteisiin, mikä mahdollistaa suoliston mikrobituotteiden, kuten plasman LPS:n (endotoksiinin) ja bakteerien 16s DNA:n, siirtymisen. Plasman endotoksiini ja bakteerien 16s-DNA ovat koholla HIV-tartunnan saaneilla yksilöillä, ja niiden tasot liittyvät lisääntyneeseen immuuniaktivaatiotasoon. ART ei helposti korjaa puutteita suolen limakalvon CD4+ T-soluissa. Ruoansulatuskanavan tiiviistä liitoskomplekseista koostuva epiteelisuoja on tärkeä suojakeino, joka on murrettava, jotta patogeenisten bakteerien ekspressoimat mikrobiantigeenit ja enterotoksiinit pääsevät kulkemaan suolen ontelosta ruoansulatuskanavan lamina propriaan. Ottaen huomioon viimeaikaiset tiedot, jotka osoittavat lisääntynyttä komplikaatioita ja kuolleisuutta HIV-tartunnan saaneilla yksilöillä huolimatta viruksen replikaatiosta ART:lla, tutkijat ovat ehdottaneet, että lisähoidot, joiden tarkoituksena on vähentää mikrobien translokaatiota ja/tai sen tulehduksellisia seurauksia, voisivat parantaa HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden pitkän aikavälin ennustetta. Interventio, joka vähentää siirrettyjen suoliston mikrobituotteiden määrää käyttämällä modulaattoreita, jotka vaikuttavat limakalvon tiiviiseen liitosesteeseen, on strategia, jota ei ole tutkittu HIV:ssä.
LAMBCHOP on satunnaistettu, avoin, kontrolloitu kolmihaarainen tutkimus, jossa testataan, vähentääkö 4 viikon hoito lubiprostonilla, apikaalisen luumenin ClC-2-kloridikanavan aktivaattorilla, joka on lisensoitu kroonisen idiopaattisen ummetuksen ja ärtyvän suolen oireyhtymän hoitoon. siirrettyjen suoliston mikrobituotteiden tasot ja immuuniaktivaation markkerit HIV-tartunnan saaneilla potilailla, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa ja CD4:n epätäydellinen palautuminen. Lubiprostoni on tehokas suoliston epiteelin eritystä lisäävä aine, jonka on osoitettu stimuloivan limakalvon estetoiminnan palautumista palauttamalla tiiviit proteiinikompleksit iskeemisen sian suolen ex vivo -tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa hyödynnetään lubiprostonin tunnettua vaikutusta in vitro vähentämään merkittävästi E. colin ja S. typhimuriumin translokaatiota pitoisuudesta riippuvaisella tavalla ja in vivo hiirillä tutkimuksissa edistämään tehostettua suojausta siirtyneitä patogeenisiä bakteereja vastaan siirtämällä suoliston mikrobiotaa siten, että tutkia siirrettyjen suoliston mikrobituotteiden roolia immuuniaktivaation edistämisessä HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä. Verinäytteitä ja ulostenäytteitä kerätään useissa kohdissa tutkimuksen aikana soluaktivaation, tulehduksen, suoliston translokaation ja koagulaation merkkiaineiden mittaamiseksi. Turvallisuusarvioinnit suoritetaan seulonnan, sisääntulon ja useiden maahantulon jälkeisten käyntien yhteydessä. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää, onko lubiprostonia saaneilla merkittäviä eroja immuuniaktivaatiotasoissa ja suoliston mikrobiomissa 4 viikon tutkimuslääkkeen jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60612
- Ruth M. Rothstein CORE Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- HIV-1-infektio, joka on dokumentoitu millä tahansa lisensoidulla HIV-pikatestillä tai HIV-entsyymi- tai kemiluminesenssi-immunotestillä (E/CIA) milloin tahansa ennen tutkimukseen tuloa ja vahvistettu Western blot -testillä tai toisella vasta-ainetestillä muulla menetelmällä kuin alkuperäisellä pikatestillä HIV ja/tai E/CIA tai HIV-1-antigeeni, plasman HIV-1-RNA-viruskuorma.
- Tenofoviiri/emtrisitabiini/efavirentsi yhden tabletin yhdistelmähoitoa vähintään 72 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista.
- Ei suunnitelmia muuttaa antiretroviraalista hoito-ohjelmaa ainakaan seuraavien 3 kuukauden aikana tutkimukseen osallistumisen jälkeen.
- CD4+-solujen määrä < 350 solua/mm3, saatu 120 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa missä tahansa laboratoriossa, jolla on Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifikaatti tai vastaava.
- Kaikkien aikaisempien CD4+-solujen määrän tulee olla < 350 solua/mm3 vähintään 72 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista, kun koehenkilöillä oli ART.
- Toteamisrajan alapuolella olevan HIV-1 RNA:n dokumentointi (esim. < 50 kopiota/ml Roche Amplicor HIV-1 Monitor -määrityksessä, < 75 kopiota/ml Versant HIV-1 RNA -määrityksessä haarautuneen DNA:n perusteella, < 400 kopiota/ml tavallisella Roche Amplicor -määrityksellä, < 40 kopiota/ml Abbott m2000sp/m2000rt reaaliaikaisella PCR-testillä, < 48 kopiota/ml COBAS AmpliPrep/TAQMAN HIV-1 -määrityksellä) varmistettu vähintään kahdella mittauksella ennen tutkimukseen tuloa , joista yhden on oltava vähintään 48 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa ja yhden mittauksen, joka on saatu 121 päivän ja 48 viikon välillä ennen tutkimukseen tuloa.
- HIV-1 RNA:n seulonta havaitsemisrajan alapuolella, joka on saatu 120 päivää ennen tutkimukseen tuloa käyttämällä FDA:n hyväksymää määritystä (esim. < 50 kopiota/ml Roche Amplicor HIV-1 Monitor -määrityksessä, < 75 kopiota/ml Versant HIV:ssä -1 RNA-määritys haarautuneella DNA:lla, < 40 kopiota/ml Abbott m2000sp/m2000rt reaaliaikaisessa PCR-testissä, < 48 kopiota/ml COBAS AmpliPrep/TAQMAN HIV-1 -määrityksessä).
Paastolaboratorioarvot, jotka on saatu 45 päivää ennen tuloa, seuraavasti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3
- Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl
- Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mm3
- Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)
- Naispuoliset henkilöt, joilla on lisääntymiskyky (määritelty tytöiksi, jotka ovat saavuttaneet kuukautiset tai naiset, jotka eivät ole olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen; ts. ne, joilla on ollut kuukautiset edellisten 24 kuukauden aikana tai joille ei ole tehty sterilisaatiota [kohdunpoisto) , molemminpuolinen munanpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio tai kahdenvälinen salpingektomia]) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan β-HCG-raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 50 mIU/ml, suoritettava 24 tunnin sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
Jos naisen osallistuu seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, hänen on suostuttava käyttämään yhtä alla lueteltua ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 4 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
- Jos naispuolinen koehenkilö ei ole lisääntymiskykyinen (tytöt, joilla ei ole kuukautisia, naiset, jotka ovat olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäistä kuukautta tai naiset, joille on tehty kirurginen sterilointi, esim. kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio tai salpingektomia), hän on kelvollinen ilman ehkäisyvälineen käyttöä. Itseraportti on hyväksyttävä dokumentaatio sterilisaatiosta, muista ehkäisymenetelmistä ja vaihdevuosista.
- Miesten ja naisten ikä ≥ 18 ja ≤ 65 vuotta.
- Tutkittavan tai laillisesti valtuutetun edustajan kyky ja halukkuus antaa tietoon perustuva suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen ripuli (3 tai useampi muotoutumaton uloste päivässä) 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa (paitsi jos tutkimuspaikan tutkija tai perusterveydenhuollon tarjoaja pitää ripulin johtuvan antiretroviraalisen lääkkeen tai atsitromysiinin käytöstä).
- Aiempi tai aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus.
- Merkittävä maksasairaus, joka määritellään krooniseksi maksasairaudeksi (mukaan lukien krooninen alkoholiperäinen maksasairaus, hepatiitti B tai C), sekä joko a) askites, b) enkefalopatia tai c) Child-Pugh-pistemäärä > 7.
- Antimikrobisen hoidon vastaanotto 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
HUOMAA: Antimikrobinen käyttö opportunististen infektioiden ennaltaehkäisyyn, esim. atsitromysiini tai trimetopriimisulfametoksatsoli, on sallittu.
- Aktiivinen infektio, joka vaatii antibioottien käyttöä 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
- Tunnettu allergia/herkkyys tai mikä tahansa yliherkkyys tutkimuslääkkeen aineosille tai niiden formulaatiolle.
- Vakava sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa ja/tai sairaalahoitoa 14 päivän sisällä ennen maahantuloa.
Minkä tahansa seuraavista lääkkeistä yli 3 peräkkäisen päivän ajan tutkimukseen tuloa edeltäneiden 60 päivän aikana:
- Immunosuppressiiviset aineet (esim. atsatiopriini, kortikosteroidit [fysiologiset korvaavat annokset ovat sallittuja], syklosporiini, mykofenolaatti, tulehduskipulääkkeet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet), sirolimuusi, sulfasalatsiini, takrolimuusi)
- Immuunimodulaattorit (esim. sytokiinit [esim. IL-2], granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, kasvuhormoni, tuumorinekroositekijän antagonistit, talidomidi)
- Antineoplastiset aineet
- Probiootit (määritelty tuotteiksi, jotka sisältävät merkittäviä määriä eläviä mikro-organismeja ja joita nautitaan tiettyjen terveyshyötyjen vuoksi, esim. jogurtti, jossa on eläviä ja aktiivisia viljelmiä, Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii)
- Antikoagulantit (esim. varfariini ja hepariini)
- Rokotukset 1 viikon sisällä ennen maahantulo- tai opintokäyntiä.
HUOMAA: Koehenkilöitä kehotetaan ottamaan influenssarokote ennen tutkimuskäyntiä.
- Osallistuminen kaikkiin HIV-immunoterapia-/terapeuttisiin rokotuskokeisiin 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
- Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Imetys.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ei väliintuloa: Ei väliintuloa
|
|
|
Kokeellinen: Lubiprostone
4 viikon hoito lubiprostonia 24 mikrogrammaa suun kautta (PO) kerran päivässä (interventioryhmä)
|
Lubiprostone 24 mcg suun kautta (PO) kerran päivässä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset suoliston mikrobien translokaatiossa (iFABP)
Aikaikkuna: Perustaso ja 4 viikkoa
|
Yhteenvetoero osallistujan mediaanien iFABP MT -markkerin muutoksista viikolla 4 lähtötason aggregoiduista mediaaniarvoista
|
Perustaso ja 4 viikkoa
|
|
Muutokset suoliston mikrobien translokaatiossa (zonuliini)
Aikaikkuna: Perustaso ja 4 viikkoa
|
Yhteenvetoero osallistujan mediaani Zonulin MT -markkerimuutoksesta viikolla 4 lähtötilanteen aggregoiduista mediaaniarvoista.
|
Perustaso ja 4 viikkoa
|
|
Muutokset suoliston mikrobien translokaatiossa (sCD14)
Aikaikkuna: Perustaso ja 4 viikkoa
|
Yhteenvetoero osallistujan mediaanin sCD14 MT-markkerin muutoksista viikolla 4 lähtötason aggregoitujen mediaaniarvojen välillä
|
Perustaso ja 4 viikkoa
|
|
Muutokset suoliston mikrobien translokaatiossa (sCD163)
Aikaikkuna: Perustaso ja 4 viikkoa
|
Yhteenvetoero osallistujan mediaanin sCD163 MT-markkerin muutoksista viikolla 4 lähtötason aggregoiduista mediaaniarvoista
|
Perustaso ja 4 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset systeemisessä tulehduksessa (IL-6)
Aikaikkuna: Perustaso ja 4 viikkoa
|
Yhteenvetoero osallistujan mediaanien IL-6-tulehdusmarkkerin muutoksista viikolla 4 lähtötason aggregoitujen mediaaniarvojen välillä.
|
Perustaso ja 4 viikkoa
|
|
Muutokset systeemisessä tulehduksessa (hsCRP)
Aikaikkuna: Perustaso ja 4 viikkoa
|
Yhteenveto ero osallistujan mediaanin hsCRP-tulehdusmarkkerin muutoksista viikolla 4 lähtötilanteen aggregoiduista mediaaniarvoista
|
Perustaso ja 4 viikkoa
|
|
Muutokset perifeerisessä CD4+:ssa
Aikaikkuna: Perustaso ja 4 viikkoa
|
Yhteenvetoero osallistujan mediaani CD4+ -muutoksesta viikolla 4 lähtötilanteen kokonaismediaaniarvoista
|
Perustaso ja 4 viikkoa
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on haitallisia tapahtumia opintojakson aikana
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Turvallisuusseuranta, joka määritellään asteen ≥ 2 merkkeinä ja oireina, asteen ≥ 2 laboratoriopoikkeavuuksina ja muina vakavina haittatapahtumina (SAE), joita ei ole erikseen määritelty.
|
4 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Gregory Huhn, MD, MPHTM, Ruth M. Rothstein CORE Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 13-071
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .