Pilotstudie av Lubiprostone som en modulator av tarmmikrobiell translokasjon og systemisk immunaktivering hos HIV-infiserte personer med ufullstendig CD4+ T-cellegjenoppretting på antiretroviral terapi (LAMBCHOP)
LAMBCHOP-Lubiprostone-aktivitet blant mikrobiota i tykktarmen i HIV i motvirkende permeabilitet: En pilotstudie av Lubiprostone som en modulator av tarmmikrobiell translokasjon og systemisk immunaktivering hos HIV-infiserte personer med ufullstendig CD4+ T-cellegjenoppretting på antiretroviral terapi
Bruk av lubiprostone vil redusere nivåene av immunaktivering hos HIV-infiserte personer med ufullstendig CD4+ T-cellegjenoppretting med antiretroviral terapi (ART).
- Lubiprostone vil redusere nivåene av translokerte tarmmikrobielle produkter hos HIV-infiserte personer med ufullstendig CD4+ T-cellegjenoppretting med ART.
- Nedgangen i nivåer av translokerte tarmmikrobielle produkter vil være assosiert med en nedgang i nivåene av immunaktivering hos HIV-infiserte personer med ufullstendig CD4+ T-cellegjenoppretting med ART.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Ufullstendig immungjenoppretting hos HIV-infiserte individer er assosiert med nedsatt immunrespons mot antigener, opportunistiske infeksjoner, hjerte- og karsykdommer og maligniteter og økt dødelighet. Flere studier har pekt på økt mikrobiell translokasjon og immunaktivering som spiller en kausativ rolle hos disse pasientene med begrenset CD4-restitusjon med antiretroviral terapi (ART). Tarmslimhinnen til HIV-infiserte individer opprettholder en rask og dyp uttømming av CD4+ T-celler i tarmslimhinnen så tidlig som noen dager etter infeksjon. Disse endringene fører til defekter i slimhinnens immun- og epitelbarrierefunksjon som tillater translokasjon av tarmmikrobielle produkter, slik som plasma LPS (endotoksin) og bakteriell 16s DNA. Plasmaendotoksin og bakteriell 16s DNA er forhøyet hos HIV-infiserte individer, og nivåene deres er assosiert med økte nivåer av immunaktivering. ART reverserer ikke lett underskuddet i tarmslimhinnen CD4+ T-celler. Epitelbarrieren som består av tight junction-komplekser i GI-kanalen er et viktig forsvar som må brytes for at mikrobielle antigener og enterotoksiner uttrykt av patogene bakterier skal gå fra lumen i tarmen til lamina propria i GI-kanalen. Gitt nyere data som viser økte komplikasjoner og dødelighet hos HIV-infiserte individer til tross for undertrykt viral replikasjon på ART, har etterforskere foreslått at tilleggsterapier som tar sikte på å redusere mikrobiell translokasjon og/eller dens inflammatoriske konsekvenser kan forbedre den langsiktige prognosen for HIV-infiserte individer. En intervensjon som reduserer nivået av translokerte tarmmikrobielle produkter ved å bruke modulatorer som virker ved slimhinnebarrieren, er en strategi som ikke er studert ved HIV.
LAMBCHOP er en randomisert, åpen, kontrollert tre-armsstudie som vil teste om 4 ukers behandling med lubiprostone, en apikal lumen ClC-2 kloridkanalaktivator lisensiert for behandling av kronisk idiopatisk forstoppelse og irritabel tarm-syndrom med forstoppelse, reduserer nivåer av translokerte tarmmikrobielle produkter og markører for immunaktivering hos HIV-infiserte personer på antiretroviral terapi med ufullstendig CD4-restitusjon. Lubiprostone er en potent tarmepitelsekretagog som har vist seg å stimulere utvinning av slimhinnebarrierefunksjon via gjenoppretting av tight junction proteinkomplekser i ex vivo-studier av iskemisk svinetarm. Denne studien vil dra nytte av lubiprostones kjente effekt in vitro for å redusere translokasjon av E. coli og S. typhimurium betydelig på en konsentrasjonsavhengig måte og i in vivo musestudier for å fremme økt beskyttelse mot translokerte patogene bakterier ved å forskyve tarmmikrobiotaen for å studere rollen til translokerte tarmmikrobielle produkter i å drive immunaktivering hos HIV-infiserte personer. Blodprøver og avføringsprøver vil bli tatt på flere tidspunkt i løpet av studien for å måle markører for cellulær aktivering, betennelse, tarmtranslokasjon og koagulasjon. Sikkerhetsvurderinger vil bli utført ved screening, innreise og flere besøk etter innreise. Hovedmålene med studien er å finne ut om det er en signifikant forskjell i nivåer av immunaktivering og tarmmikrobiom etter 4 uker med studiemedisin hos de som fikk lubiprostone.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60612
- Ruth M. Rothstein CORE Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- HIV-1-infeksjon, dokumentert av en hvilken som helst lisensiert rask HIV-test eller HIV-enzym eller kjemiluminescens immunoassay (E/CIA) testsett når som helst før studiestart og bekreftet med Western blot eller en andre antistofftest med en annen metode enn den første raske HIV og/eller E/CIA, eller av HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA viral belastning.
- På kombinasjonsbehandling med tenofovir/emtricitabin/efavirenz enkelttablett i minst 72 uker før studiestart.
- Ingen planer om å endre det antiretrovirale regimet minst i løpet av de neste 3 månedene etter studiestart.
- CD4+-celletall < 350 celler/mm3 oppnådd innen 120 dager før studiestart ved ethvert laboratorium som har en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisering eller tilsvarende.
- Alle tidligere CD4+-celletall bør være < 350 celler/mm3 i minst 72 uker før studiestart mens forsøkspersonene var på ART.
- Dokumentasjon av HIV-1 RNA under deteksjonsgrensen (f.eks. < 50 kopier/ml på Roche Amplicor HIV-1 Monitor-analyse, < 75 kopier/ml på Versant HIV-1 RNA-analyse ved forgrenet DNA, < 400 kopier/mL på en standard Roche Amplicor-analyse, < 40 kopier/ml på Abbott m2000sp/m2000rt sanntids PCR-test, < 48 kopier/ml på COBAS AmpliPrep/TAQMAN HIV-1-analysen) bekreftet ved minst to målinger før studiestart , hvorav én må være minst 48 uker før studiestart og én måling som ble oppnådd mellom 121 dager og 48 uker før studiestart.
- Screening av HIV-1 RNA under deteksjonsgrensen oppnådd innen 120 dager før studiestart ved bruk av en FDA-godkjent analyse (f.eks. < 50 kopier/ml på Roche Amplicor HIV-1 Monitor-analyse, < 75 kopier/ml på Versant HIV -1 RNA-analyse av forgrenet DNA, < 40 kopier/ml på Abbott m2000sp/m2000rt sanntids PCR-test, < 48 kopier/ml på COBAS AmpliPrep/TAQMAN HIV-1-analysen).
Fastende laboratorieverdier oppnådd innen 45 dager før innreise som følger:
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
- Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
- Blodplateantall ≥ 50 000/mm3
- Internasjonalt normalisert forhold (INR)
- Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial (definert som jenter som har nådd menarche eller kvinner som ikke har vært postmenopausale i minst 24 påfølgende måneder; dvs. de som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene eller ikke har gjennomgått en steriliseringsprosedyre [hysterektomi] , bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi]) må ha en negativ serum- eller urin β-HCG-graviditetstest med en sensitivitet på minst 50 mIU/ml utført innen 24 timer før studiestart.
Hvis den kvinnelige personen deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må den kvinnelige forsøkspersonen godta å bruke én form for prevensjonsmiddel som er oppført nedenfor mens hun mottar protokollspesifisert behandling og i 4 uker etter avsluttet behandling.
- Hvis den kvinnelige personen ikke har reproduksjonspotensial (jenter som ikke har nådd menarche, kvinner som har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad, eller kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering, f.eks. hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering eller salpingektomi), er hun kvalifisert uten å kreve bruk av et prevensjonsmiddel. Selvrapportering er akseptabel dokumentasjon på sterilisering, andre prevensjonsmetoder og overgangsalder.
- Menn og kvinner er ≥ 18 år og ≤ 65 år.
- Evne og vilje hos subjektet eller juridisk autorisert representant til å gi informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv diaré (3 eller flere uformede avføringer per dag) innen 28 dager før studiestart (bortsett fra hvis stedsutforsker eller primærhelsepersonell tilskriver diaré til bruk av antiretroviral eller azitromycin).
- Historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom.
- Historie med betydelig leversykdom, definert som å ha kronisk leversykdom (inkludert kronisk alkoholisk leversykdom, hepatitt B eller C), pluss enten: a) ascites, b) encefalopati eller c) en Child-Pugh-score på > 7.
- Mottak av antimikrobiell behandling innen 30 dager før studiestart.
MERK: Antimikrobiell bruk for profylakse av opportunistiske infeksjoner, f.eks. azitromycin eller trimetoprim-sulfametoksazol, er tillatt.
- Aktiv infeksjon som krever bruk av antibiotika innen 30 dager før studiestart.
- Kjent allergi/sensitivitet eller enhver overfølsomhet overfor komponenter av studiemedikamentet eller deres formulering.
- Alvorlig sykdom som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse innen 14 dager før innreise.
Bruk av noen av følgende medisiner i mer enn 3 påfølgende dager innen 60 dager før studiestart:
- Immundempende midler (f.eks. azatioprin, kortikosteroider [fysiologiske erstatningsdoser er tillatt], ciklosporin, mykofenolat, NSAIDs (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler), sirolimus, sulfasalazin, takrolimus)
- Immunmodulatorer (f.eks. cytokiner [f.eks. IL-2], granulocyttkolonistimulerende faktor, veksthormon, tumornekrosefaktorantagonister, thalidomid)
- Antineoplastiske midler
- Probiotika (definert som produkter som inneholder betydelige mengder levende mikroorganismer og inntas for spesifikke helsefordeler, f.eks. yoghurt med levende og aktive kulturer, Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii)
- Antikoagulanter (f.eks. warfarin og heparin)
- Vaksinasjoner innen 1 uke før studiebesøkene.
MERK: Forsøkspersonene oppfordres til å ta influensavaksine før studiebesøk før inngang.
- Deltakelse i eventuelle HIV-immunterapi/terapeutiske vaksinasjonsforsøk innen 6 måneder før studiestart.
- Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet som, etter stedsetterforskerens oppfatning, ville forstyrre etterlevelsen av studiekravene.
- Amming.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Ingen inngripen: Ingen inngrep
|
|
|
Eksperimentell: Lubiprostone
4 ukers behandling med lubiprostone 24 mcg gjennom munnen (PO) en gang daglig (intervensjonsgruppe)
|
Lubiprostone 24 mcg gjennom munnen (PO) en gang daglig
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i tarmmikrobiell translokasjon (iFABP)
Tidsramme: Baseline og 4 uker
|
Sammendragsforskjell mellom deltakerens median iFABP MT markør endring ved uke 4 fra baseline aggregerte medianverdier
|
Baseline og 4 uker
|
|
Endringer i tarmmikrobiell translokasjon (Zonulin)
Tidsramme: Baseline og 4 uker
|
Sammendragsforskjell mellom deltakerens median Zonulin MT markør endring ved uke 4 fra baseline aggregerte medianverdier.
|
Baseline og 4 uker
|
|
Endringer i tarmmikrobiell translokasjon (sCD14)
Tidsramme: Baseline og 4 uker
|
Sammendragsforskjell mellom deltakerens median sCD14 MT markør endring ved uke 4 fra baseline aggregerte medianverdier
|
Baseline og 4 uker
|
|
Endringer i tarmmikrobiell translokasjon (sCD163)
Tidsramme: Baseline og 4 uker
|
Sammendragsforskjell mellom deltakerens median sCD163 MT markør endring ved uke 4 fra baseline aggregerte medianverdier
|
Baseline og 4 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i systemisk betennelse (IL-6)
Tidsramme: Baseline og 4 uker
|
Oppsummerende forskjell mellom deltakerens median IL-6 betennelsesmarkør endring ved uke 4 fra baseline aggregerte medianverdier.
|
Baseline og 4 uker
|
|
Endringer i systemisk betennelse (hsCRP)
Tidsramme: Baseline og 4 uker
|
Sammendragsforskjell mellom deltakerens median hsCRP-inflammasjonsmarkør endring ved uke 4 fra aggregerte medianverdier ved baseline
|
Baseline og 4 uker
|
|
Endringer i Perifer CD4+
Tidsramme: Baseline og 4 uker
|
Sammendragsforskjell av deltakerens median CD4+ endring ved uke 4 fra aggregerte medianverdier ved baseline
|
Baseline og 4 uker
|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser i løpet av studieperioden
Tidsramme: 4 uker
|
Sikkerhetsovervåking, definert som grad ≥ 2 tegn og symptomer, grad ≥ 2 laboratorieavvik og andre alvorlige bivirkninger (SAE) som ikke er spesifisert på annen måte.
|
4 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Gregory Huhn, MD, MPHTM, Ruth M. Rothstein CORE Center
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 13-071
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .