Etanerseptin turvallisuus- ja tehokkuustutkimus aneurysmaalisen subaraknoidisen verenvuodon hoidossa
Vaiheen I turvallisuus, veri-aivoesteen läpäisevyys ja etanerseptin mahdollinen teho aneurysmaaliseen subaraknoidiseen verenvuotoon
Subaraknoidaalinen verenvuoto (SAH) on erityinen aivohalvaus, joka tyypillisesti johtuu kallonsisäisen aneurysman repeytymisestä, verisuonen seinämän heikkenemisestä. Tämän tyyppistä hengenvaarallista verenvuotoa esiintyy yli 3000 kanadalaisella vuodessa, yleensä työikäisillä aikuisilla. Vaikka tämäntyyppinen aivohalvaus aiheuttaa vain 5–10 prosenttia aivohalvauksista, se muodostaa suhteettoman suuren prosenttiosuuden aivohalvauksen kokonaissairastumisesta ja kuolleisuudesta, mikä johtuu osittain sairastuneiden nuoresta iästä. Jos potilas on onnekas selviytymään alkuperäisestä verenvuotojaksosta ja sitä seuranneesta aneurysman kirurgisesta hoidosta, potilaalle voi silti kehittyä toissijaisia aivohalvauksia 3–14 päivää ensimmäisen verenvuodon jälkeen. Nämä viivästyneet aivohalvaukset ovat merkittävin sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy SAH:n jälkeen, ja ne voivat olla ehkäistävissä. Tällä hetkellä on vain yksi lääke (verenpainelääke), joka on vakuuttavasti osoittanut parantavan tuloksia SAH:n jälkeen. Näitä viivästyneitä aivohalvauksia aiheuttava molekyylipolku ei ole vielä selvä, ja tämä on aktiivinen tutkimusalue.
Eläintutkimukset ovat paljastaneet, että nämä viivästyneet aivohalvaukset voivat johtua tulehdusta edistävästä molekyylistä, jota kutsutaan tuumorinekroositekijä alfaksi (TNFa). Viivästyneet aivohalvaukset estettiin kokeellisesti TNFa-salpaajalla, jota kutsutaan etanerseptiksi. Tämä kliininen tutkimus, jossa käytetään profylaktista etanerseptihoitoa SAH-potilailla, varmistaa tämän lääkkeen turvallisuuden ja määrittää sen tehokkuuden viivästyneiden aivohalvausten ehkäisyssä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Aivojen aneurysman repeämän aiheuttaman SAH:n ilmaantuvuus on 10 tapausta 100 000 kanadalaista kohden (yli 3 000 ihmistä vuosittain). Jos henkilö selviää SAH:sta kallonsisäisen aneurysman repeämisestä, yleisin komplikaatio on viivästynyt aivoiskemia (DCI). Tämä on viivästynyt neurologinen heikkeneminen, joka liittyy angiografiseen vasospasmiin. Vasospasmi viittaa valtimoiden supistumiseen, joka alkaa tyypillisesti 3 päivää SAH:n jälkeen, on maksimissaan 7-8 päivää myöhemmin ja yleensä häviää 14 päivässä. Noin kahdelle kolmasosalle SAH-potilaista kehittyy vasospasmi, kolmannekselle DCI ja kuudesosa SAH-potilaista kuolee tai saa pysyvän vamman DCI:stä huolimatta aggressiivisesta lääketieteellisestä/kirurgisesta toimenpiteestä.
Nimodipiini, kalsiumkanavan antagonisti, on tällä hetkellä ainoa lääke, joka parantaa vakuuttavasti tuloksia SAH:n jälkeen. Satunnaistetut monikeskuskliiniset tutkimukset, joissa käytettiin klatsosentaania, endoteliinireseptorin antagonistia, eivät osoittaneet muutosta kliinisissä tuloksissa huolimatta suurten suonten vasospasmin merkittävästä vähenemisestä. Nämä tulokset ovat siirtäneet DCI:n patofysiologian tutkimuksen vaihtoehtoisiin mekanismeihin kuin suurten suonten vasospasmiin.
Tiedetään, että veren läsnäolo subarachnoidaalisessa tilassa laukaisee massiivisen paikallisen ja systeemisen tulehduksen, mukaan lukien tuumorinekroositekijä alfa (TNFa) -nimisen tulehdusta edistävän sytokiinin tuotannon lisääntymisen. Olemme osoittaneet hiirillä, että globaali ja sileälihasspesifinen TNFa:n poisto estää lisääntynyttä myogeenistä sävyä ja vähentää aivovaurioita SAH:n jälkeen. Lisäksi systeeminen tai intratekaalinen etanerseptihoito voi estää SAH:n jälkeen havaitun myogeenisen sävyn lisääntymisen ja vähentää aivovaurioita. Etanerseptin antaminen SAH-potilaille on kriittinen vaihe määritettäessä TNFa-antagonistien turvallisuutta ja mahdollista tehoa SAH:ssa.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies tai nainen 18-75 vuotta vanha.
- Maailman neurologisten kirurgien liiton (WFNS) arvosanat 2–4.
- Subaraknoidaalinen verenvuoto (SAH) sisäänpääsyn yhteydessä tietokonetomografia (CT) (diffuusi hyytymä molemmissa pallonpuoliskoissa tai paikallinen paksu SAH).
- Repeämä pussimainen aneurysma, vahvistettu angiografialla (katetri- tai CT-angiografia [CTA]) ja hoidettu neurokirurgisella leikkaamisella tai endovaskulaarisella kierteellä.
- Rutiinihoidon osana sijoitettu ulkoinen kammiodraini.
- Voidaan annostella 36 tunnin sisällä loukkaantumisesta
- Historiallinen muokattu Rankin-pistemäärä 0 tai 1.
- Hemodynaamisesti stabiili elvyttämisen jälkeen (systolinen verenpaine [SBP] > 100 mmHg).
- Aminotransferaasitasot eivät yli kaksi kertaa normaalin ylärajaa, hemoglobiini > 85 g/dl, verihiutaleet > 125 000 solua/mm3, seerumin kreatiniini < 177 μmol/L.
- Tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- SAH, joka johtuu muista syistä kuin sakkulaarisesta aneurysmasta (kuten trauma tai fusiformisen aneurysman repeämä tai tarttuva aneurysma).
- Intraventrikulaarinen tai intracerebraalinen verenvuoto SAH:n puuttuessa tai vain paikallisen ohuen SAH:n kanssa.
- Angiografinen vasospasmi ennen leikkausta tai endovaskulaarista toimenpidettä.
- Merkittävä komplikaatio leikkaamisen tai endovaskulaarisen kiertymisen aikana, kuten massiivinen intraoperatiivinen verenvuoto, valtimotukos tai kyvyttömyys leikata tai kiertää repeämä aneurysma.
- Sydän-keuhkoelvytys vaaditaan SAH:n jälkeen.
- Naiset, joilla on positiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa.
- Painoindeksi > 35
- Vaikea tai epävakaa samanaikainen tila tai sairaus (esim. tunnettu merkittävä neurologinen vajaus, syöpä, hematologinen tai sepelvaltimotauti) tai krooninen tila (esim. psykiatrinen häiriö), joka tutkijan mielestä vaikuttaisi turvallisuuden arviointiin ja etanerseptin siedettävyys.
- Potilaat, jotka ovat saaneet tutkimusvalmistetta tai osallistuneet toiseen kliiniseen tutkimukseen 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai ne, jotka ovat jo osallistuneet nykyiseen tutkimukseen.
- Aiempi hepatiitti B tai C, sydämen vajaatoiminta (etanersepti saattaa pahentaa sydämen vajaatoimintaa), aktiivinen infektio tai vakava infektio viimeisen 6 kuukauden aikana, tuberkuloosi ja pahanlaatuinen kasvain, multippeliskleroosi tai kouristuskohtauksia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Etanersepti
Potilaita, joilla on aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto, hoidetaan etanerseptillä, 25 mg ihonalaisesti alkaen 36 tunnin kuluessa SAH:sta, ja sitten annetaan annokset 3,5 päivää ja 7 päivää myöhemmin yhteensä 3 annosta.
|
Lyofilisoitu jauhe käyttövalmiiksi saattamista varten/ 25 mg/injektiopullo.
25 mg ihonalaisesti alkaen 36 tunnin sisällä SAH:sta ja sitten annokset 3,5 päivää ja 7 päivää myöhemmin yhteensä 3 annosta.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
TNFa-antagonistin, etanerseptin, turvallisuus, veri-aivoesteen (BBB) läpäisevyys ja mahdollinen teho ihmisillä, joilla on subarachnoidaalinen verenvuoto (SAH).
Aikaikkuna: Jopa viikko 12 SAH:n jälkeen
|
Vaiheen 1 turvallisuus, toteutettavuustutkimus, jossa potilaita, joilla on aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto (aSAH), hoidetaan etanerseptillä, 25 mg ihonalaisesti alkaen 36 tunnin kuluessa SAH:sta, sitten annokset 3,5 päivää ja 7 päivää myöhemmin yhteensä 3 annosta. Potilaiden aneurysma on suojattava neurokirurgisella leikkaamisella tai suonensisäisellä kierteellä, ja ulkoinen kammion dreeni on asennettava osana rutiinihoitoa. Muita rutiinihoidon näkökohtia ovat kliininen seuranta (elintoiminnot, neurologinen tutkimus), päivittäinen verikoe, päivittäiset aivo-selkäydinnestenäytteet ja aivokuvaus, tyypillisesti magneettikuvaus/angiografia (MRI/MRA) 48 tunnin sisällä kelaamisesta, ja CTA klo. päivä 7-11 verenvuodon jälkeen. ELISA:lla määritetyt etanerseptipitoisuudet mitataan veri- ja aivo-selkäydinnestenäytteistä sekä IL-1-tasot. Haittatapahtumat kirjataan tapausraporttilomakkeisiin. Jokaisen potilaan tutkimuksen kokonaiskesto on 12 viikkoa, mukaan lukien sairaalahoidon ja kliinisen seurannan 4 ja 12 viikkoa SAH:n jälkeen. |
Jopa viikko 12 SAH:n jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etanerseptin farmakokinetiikka (plasma- ja aivo-selkäydinnestepitoisuudet) mittaamalla päivittäiset plasma- ja aivo-selkäydinnestepitoisuudet entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA).
Aikaikkuna: Jopa viikko 12 subaraknoidaalisen verenvuodon jälkeen
|
Farmakokineettinen näytteenotto plasman ja aivo-selkäydinnesteen etanerseptin pitoisuuksien seuraamiseksi suoritetaan päivittäin ensimmäisen etanerseptin annon jälkeen SAH:n jälkeiseen päivään 14 tai sairaalasta kotiutumiseen sen mukaan, kumpi tulee ensin.
|
Jopa viikko 12 subaraknoidaalisen verenvuodon jälkeen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Seerumin biomarkkerit, radiologiset ja kliiniset tulokset. Tämä on yhdistetty tulosmittaus.
Aikaikkuna: Jopa viikko 12 subaraknoidaalisen verenvuodon jälkeen.
|
|
Jopa viikko 12 subaraknoidaalisen verenvuodon jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Andrew Baker, MD, Unity Health Toronto
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Beeftink MM, Ruigrok YM, Rinkel GJ, van den Bergh WM. Relation of serum TNF-alpha and TNF-alpha genotype with delayed cerebral ischemia and outcome in subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2011 Dec;15(3):405-9. doi: 10.1007/s12028-011-9556-1.
- Gruber A, Rossler K, Graninger W, Donner A, Illievich MU, Czech T. Ventricular cerebrospinal fluid and serum concentrations of sTNFR-I, IL-1ra, and IL-6 after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg Anesthesiol. 2000 Oct;12(4):297-306. doi: 10.1097/00008506-200010000-00001.
- Kerensky TA, Gottlieb AB, Yaniv S, Au SC. Etanercept: efficacy and safety for approved indications. Expert Opin Drug Saf. 2012 Jan;11(1):121-39. doi: 10.1517/14740338.2012.633509. Epub 2011 Nov 11.
- Vecchione C, Frati A, Di Pardo A, Cifelli G, Carnevale D, Gentile MT, Carangi R, Landolfi A, Carullo P, Bettarini U, Antenucci G, Mascio G, Busceti CL, Notte A, Maffei A, Cantore GP, Lembo G. Tumor necrosis factor-alpha mediates hemolysis-induced vasoconstriction and the cerebral vasospasm evoked by subarachnoid hemorrhage. Hypertension. 2009 Jul;54(1):150-6. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.128124. Epub 2009 May 26.
- Zhou QH, Sumbria R, Hui EK, Lu JZ, Boado RJ, Pardridge WM. Neuroprotection with a brain-penetrating biologic tumor necrosis factor inhibitor. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Nov;339(2):618-23. doi: 10.1124/jpet.111.185876. Epub 2011 Aug 10.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Aivoverenkiertohäiriöt
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Intrakraniaaliset verenvuotot
- Verenvuoto
- Subaraknoidiverenvuoto
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Ääreishermoston aineet
- Analgeetit
- Aistijärjestelmän agentit
- Tulehduskipuaineet, ei-steroidiset
- Analgeetit, ei-huumeet
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Reumaattiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Ruoansulatuskanavan aineet
- Etanersepti
Muut tutkimustunnusnumerot
- 13-3007-ETP
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .