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Étude d'innocuité et d'efficacité de l'étanercept pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale

29 octobre 2020 mis à jour par: Unity Health Toronto

Innocuité de phase I, perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et efficacité potentielle de l'étanercept pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale

L'hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est un type particulier d'accident vasculaire cérébral qui résulte généralement d'une rupture d'anévrisme intracrânien, un affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin. Ce type d'hémorragie potentiellement mortelle survient chez plus de 3 000 Canadiens chaque année, généralement chez des adultes en âge de travailler. Bien que ce type d'AVC ne représente que 5 à 10 % des AVC, il contribue à un pourcentage disproportionnellement plus élevé de la morbidité et de la mortalité globales par AVC, en partie à cause du jeune âge des personnes touchées. Si l'on a la chance de survivre à l'épisode hémorragique initial et au traitement chirurgical ultérieur de l'anévrisme, un patient peut encore développer des accidents vasculaires cérébraux secondaires 3 à 14 jours après l'hémorragie initiale. Ces AVC retardés sont la cause la plus importante de morbidité et de mortalité après l'HSA et peuvent être potentiellement évitables. À l'heure actuelle, il n'y a qu'un seul médicament (un antihypertenseur) qui s'est avéré convaincant pour améliorer les résultats après l'HSA. La voie moléculaire à l'origine de ces AVC retardés n'est toujours pas claire, et il s'agit d'un domaine de recherche actif.

Des études animales ont révélé que ces AVC retardés peuvent être causés par une molécule pro-inflammatoire appelée facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa). Les accidents vasculaires cérébraux retardés ont été prévenus expérimentalement par un inhibiteur du TNFa appelé étanercept. Cette étude clinique, utilisant un traitement prophylactique avec l'étanercept chez les patients atteints d'HSA, garantira l'innocuité de ce médicament et déterminera son efficacité dans la prévention des AVC retardés.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'HSA causée par une rupture d'anévrisme cérébral a une incidence de 10 pour 100 000 Canadiens (plus de 3 000 personnes par année). Si une personne survit à l'HSA d'une rupture d'anévrisme intracrânien, la complication la plus courante est l'ischémie cérébrale retardée (ICD). Il s'agit de la détérioration neurologique retardée associée au vasospasme angiographique. Le vasospasme fait référence à la constriction artérielle qui commence généralement 3 jours après l'HSA, atteint son maximum 7 à 8 jours plus tard et disparaît généralement en 14 jours. Environ les deux tiers des patients atteints d'HSA développent un vasospasme, un tiers développent un DCI et un sixième des patients SAH meurent ou subissent une invalidité permanente à cause d'un DCI, malgré une intervention médicale/chirurgicale agressive.

La nimodipine, un antagoniste des canaux calciques, est actuellement le seul médicament à améliorer de manière convaincante les résultats après l'HSA. Des essais cliniques multicentriques randomisés utilisant le clazosentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline, n'ont démontré aucun changement dans les résultats cliniques malgré une diminution significative du vasospasme des gros vaisseaux. Ces résultats ont déplacé la recherche sur la physiopathologie de la DCI vers des mécanismes alternatifs autres que le vasospasme des gros vaisseaux.

On sait que la présence de sang dans l'espace sous-arachnoïdien déclenche une inflammation locale et systémique massive, notamment une augmentation de la production d'une cytokine pro-inflammatoire appelée facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa). Nous avons montré chez la souris que l'inactivation globale et spécifique des muscles lisses du TNFa prévient l'augmentation du tonus myogénique et réduit les lésions cérébrales après l'HSA. De plus, un traitement systémique ou intrathécal par l'étanercept peut prévenir l'augmentation du tonus myogénique observé après HSA et peut réduire les lésions cérébrales. L'administration d'étanercept aux patients atteints d'HSA est une étape critique pour déterminer l'innocuité et l'efficacité potentielle des antagonistes du TNFa dans l'HSA.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5B 1W8
        • St. Michael's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Homme ou femme de 18 à 75 ans.
  • Fédération mondiale des chirurgiens neurologiques (WFNS) grade 2 à 4.
  • Hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) à l'admission tomodensitométrie (TDM) (caillot diffus présent dans les deux hémisphères ou HSA épaisse locale).
  • Anévrisme sacculaire rompu, confirmé par angiographie (cathéter ou CT angiographie [CTA]) et traité par clippage neurochirurgical ou enroulement endovasculaire.
  • Drain ventriculaire externe placé dans le cadre des soins de routine.
  • Capable d'être dosé dans les 36 heures suivant la blessure
  • Score de Rankin historique modifié de 0 ou 1.
  • Stable sur le plan hémodynamique après réanimation (pression artérielle systolique [PAS] > 100 mm Hg).
  • Taux d'aminotransférases ne dépassant pas deux fois la limite supérieure de la normale, hémoglobine > 85 g/dL, plaquettes > 125 000 cellules/mm3, créatinine sérique < 177 μmol/L.
  • Consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

  • SAH due à des causes autres que l'anévrisme sacculaire (telles qu'un traumatisme ou une rupture d'anévrisme fusiforme ou infectieux).
  • Hémorragie intraventriculaire ou intracérébrale, en l'absence d'HSA, ou avec uniquement une HSA fine et locale.
  • Vasospasme angiographique avant clippage ou procédure endovasculaire.
  • Complication majeure lors du clipping ou de l'enroulement endovasculaire, telle qu'une hémorragie peropératoire massive, une occlusion artérielle ou une incapacité à clipper ou à enrouler l'anévrisme rompu.
  • Réanimation cardio-pulmonaire nécessaire suite à l'HSA.
  • Femmes avec un test de grossesse urinaire positif lors du dépistage.
  • Indice de masse corporelle > 35
  • Affection ou maladie concomitante grave ou instable (par exemple, déficit neurologique important connu, cancer, maladie hématologique ou coronarienne) ou affection chronique (par exemple, trouble psychiatrique), qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait l'évaluation de la sécurité et la tolérabilité de l'étanercept.
  • Patients ayant reçu un produit expérimental ou participé à un autre essai clinique dans les 28 jours précédant la randomisation ou ceux ayant déjà participé à l'étude en cours.
  • Antécédents d'hépatite B ou C, antécédents d'insuffisance cardiaque (l'étanercept peut exacerber l'insuffisance cardiaque), infection active ou infection grave au cours des 6 derniers mois, antécédents de tuberculose et antécédents de malignité, sclérose en plaques ou antécédents de convulsions.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Étanercept
Les patients présentant une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale seront traités par l'étanercept, 25 mg par voie sous-cutanée, en commençant dans les 36 heures suivant l'HSA, puis recevront des doses 3,5 jours et 7 jours plus tard pour un total de 3 doses.
Médicament: Étanercept
Poudre lyophilisée pour reconstitution/ 25 mg/flacon. 25 mg par voie sous-cutanée en commençant dans les 36 heures suivant l'HSA, puis recevoir des doses 3,5 jours et 7 jours plus tard pour un total de 3 doses.
Autres noms:
  • Enbrel (Amgen Inc., Californie)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Innocuité, perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et efficacité potentielle de l'antagoniste du TNFa, l'étanercept, chez les humains atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA).
Délai: Jusqu'à la semaine 12 après l'HSA

Étude de faisabilité de phase 1 sur l'innocuité dans laquelle les patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSaa) seront traités par l'étanercept, 25 mg par voie sous-cutanée, en commençant dans les 36 heures suivant l'HSA, puis recevront des doses 3,5 jours et 7 jours plus tard pour un total de 3 doses. Les patients doivent avoir l'anévrisme sécurisé par clippage neurochirurgical ou enroulement endovasculaire et avoir un drain ventriculaire externe placé dans le cadre des soins de routine. D'autres aspects des soins de routine comprennent la surveillance clinique (signes vitaux, examen neurologique), les analyses de sang quotidiennes, les échantillons quotidiens de liquide céphalo-rachidien (LCR) et l'imagerie cérébrale, généralement l'imagerie par résonance magnétique/angiographie (IRM/ARM) dans les 48 heures suivant l'enroulement, et l'angiographie cérébrale à jour 7-11 post-saignement. Les niveaux d'étanercept déterminés par ELISA seront mesurés dans les échantillons de sang et de LCR, ainsi que les niveaux d'IL-1.

Les événements indésirables seront enregistrés dans des formulaires de rapport de cas. La durée totale de l'étude pour chaque patient est de 12 semaines, y compris le séjour à l'hôpital et le suivi clinique à 4 et 12 semaines post-HSA.
Jusqu'à la semaine 12 après l'HSA

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pharmacocinétique (concentrations plasmatiques et dans le LCR) de l'étanercept en mesurant les concentrations quotidiennes dans le plasma et dans le LCR par dosage immuno-enzymatique (ELISA).
Délai: Jusqu'à la semaine 12 post-hémorragie sous-arachnoïdienne
Un prélèvement pharmacocinétique pour surveiller les taux d'étanercept dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien sera effectué quotidiennement après la première administration d'étanercept jusqu'au jour 14 post-HSA ou à la sortie de l'hôpital, selon la première éventualité.
Jusqu'à la semaine 12 post-hémorragie sous-arachnoïdienne

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Biomarqueurs sériques, résultats radiologiques et cliniques. Il s'agit d'une mesure de résultat composite.
Délai: Jusqu'à la semaine 12 post-hémorragie sous-arachnoïdienne.
  • Mesurer les biomarqueurs pouvant refléter les effets de l'étanercept, y compris la protéine C réactive plasmatique, l'interleukine-1β (IL-1β) plasmatique et du LCR et le nombre de globules blancs.
  • Déterminer les résultats radiologiques tels que déterminés par le vasospasme angiographique sur les angiographies tomodensitométriques (CTA), en comparant le départ et 7 à 11 jours après l'HSA, et les infarctus cérébraux sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Il s'agit de la norme de soins effectuée dans les 48 heures suivant l'enroulement endovasculaire et à 4-6 semaines).
  • Déterminer le résultat clinique, évalué à 30 et 90 jours après l'HSA à l'aide de l'échelle de Rankin modifiée (mRS), de l'échelle de résultat étendue de Glasgow (GOSe), de l'entretien téléphonique sur l'état cognitif (TICS), du questionnaire dysexécutif et de l'évaluation cognitive de Montréal (MoCA).
Jusqu'à la semaine 12 post-hémorragie sous-arachnoïdienne.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Unity Health Toronto

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Andrew Baker, MD, Unity Health Toronto

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Anticipé)

1 janvier 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

1 janvier 2022

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 janvier 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 mai 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 mai 2013

Première publication (Estimation)

31 mai 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 novembre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 octobre 2020

Dernière vérification

1 octobre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 13-3007-ETP

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

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