Estudo de Segurança e Eficácia do Etanercepte para Hemorragia Subaracnóidea Aneurismática
Segurança de Fase I, Permeabilidade da Barreira Hematoencefálica e Potencial Eficácia do Etanercepte para Hemorragia Subaracnóidea Aneurismática
A hemorragia subaracnóidea (SAH) é um tipo especial de acidente vascular cerebral que normalmente resulta de um aneurisma intracraniano rompido, um enfraquecimento na parede de um vaso sanguíneo. Este tipo de sangramento com risco de vida ocorre em mais de 3.000 canadenses por ano, geralmente em adultos em idade produtiva. Embora esse tipo de AVC represente apenas 5-10% dos AVCs, ele contribui com uma porcentagem desproporcionalmente maior da morbidade e mortalidade geral por AVC devido, em parte, à pouca idade dos afetados. Se alguém tiver a sorte de sobreviver ao episódio de sangramento inicial e ao subsequente tratamento cirúrgico do aneurisma, o paciente ainda pode desenvolver derrames secundários 3 a 14 dias após o sangramento inicial. Esses AVC tardios são a causa mais significativa de morbidade e mortalidade após HSA e podem ser potencialmente evitáveis. Atualmente, existe apenas um medicamento (um anti-hipertensivo) que demonstrou de forma convincente melhorar os resultados após a HAS. A via molecular que causa esses derrames tardios ainda não está clara, e esta é uma área ativa de pesquisa.
Estudos em animais revelaram que esses derrames tardios podem ser causados por uma molécula pró-inflamatória chamada fator de necrose tumoral alfa (TNFa). AVCs tardios foram impedidos experimentalmente por um bloqueador de TNFa chamado etanercept. Este estudo clínico, utilizando tratamento profilático com etanercepte em pacientes com HSA, garantirá a segurança deste medicamento e determinará sua eficácia na prevenção de AVCs tardios.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A HSA de um aneurisma cerebral rompido tem uma incidência de 10 por 100.000 canadenses (mais de 3.000 pessoas anualmente). Se uma pessoa sobrevive à HSA de um aneurisma intracraniano rompido, a complicação mais comum é a isquemia cerebral tardia (DCI). Esta é a deterioração neurológica tardia associada ao vasoespasmo angiográfico. O vasoespasmo refere-se à constrição arterial que normalmente começa 3 dias após a HSA, atinge o máximo 7 a 8 dias depois e geralmente se resolve em 14 dias. Cerca de dois terços dos pacientes com HSA desenvolvem vasoespasmo, um terço desenvolve DCI e um sexto dos pacientes com SAH morre ou mantém incapacidade permanente devido a DCI, apesar da intervenção médica/cirúrgica agressiva.
A nimodipina, um antagonista dos canais de cálcio, é atualmente a única droga a melhorar de forma convincente os resultados após a HSA. Ensaios clínicos multicêntricos randomizados utilizando clazosentana, um antagonista do receptor de endotelina, não demonstraram alteração no resultado clínico, apesar da diminuição significativa do vasoespasmo de grandes vasos. Esses resultados mudaram a pesquisa na fisiopatologia da DCI para mecanismos alternativos além do vasoespasmo de grandes vasos.
Sabe-se que a presença de sangue no espaço subaracnóideo desencadeia intensa inflamação local e sistêmica, incluindo aumento da produção de uma citocina pró-inflamatória denominada fator de necrose tumoral alfa (TNFa). Mostramos em camundongos que o nocaute global e específico do músculo liso do TNFa evita o aumento do tônus miogênico e reduz a lesão cerebral após a HSA. Além disso, o tratamento sistêmico ou intratecal com etanercepte pode prevenir o aumento do tônus miogênico observado após a HSA e reduzir a lesão cerebral. A administração de etanercepte a pacientes com HSA é uma etapa crítica na determinação da segurança e eficácia potencial dos antagonistas do TNFa na HSA.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Masculino ou feminino de 18 a 75 anos.
- Federação Mundial de Cirurgiões Neurológicos (WFNS) grau 2 a 4.
- Hemorragia subaracnóidea (HSA) na tomografia computadorizada (TC) de admissão (coágulo difuso presente em ambos os hemisférios ou HAS local espessa).
- Aneurisma sacular rompido, confirmado por angiografia (cateter ou angiografia por TC [CTA]) e tratado por clipagem neurocirúrgica ou enrolamento endovascular.
- Dreno ventricular externo colocado como parte dos cuidados de rotina.
- Capaz de ser administrado dentro de 36 horas após a lesão
- Pontuação histórica modificada de Rankin de 0 ou 1.
- Hemodinamicamente estável após ressuscitação (pressão arterial sistólica [PAS] > 100 mm Hg).
- Níveis de aminotransferase não superiores a duas vezes o limite superior do normal, hemoglobina > 85 g/dL, plaquetas > 125.000 células/mm3, creatinina sérica < 177 μmol/L.
- Consentimento informado.
Critério de exclusão:
- HSA por outras causas que não o aneurisma sacular (como trauma ou ruptura de aneurisma fusiforme ou infeccioso).
- Hemorragia intraventricular ou intracerebral, na ausência de HAS, ou apenas com HAS fina local.
- Vasoespasmo angiográfico antes de clipagem ou procedimento endovascular.
- Complicação importante durante o clipping ou enrolamento endovascular, como hemorragia intraoperatória maciça, oclusão arterial ou incapacidade de clipar ou enrolar o aneurisma rompido.
- Ressuscitação cardiopulmonar necessária após HSA.
- Mulheres com teste de gravidez de urina positivo na triagem.
- Índice de massa corporal > 35
- Condição ou doença concomitante grave ou instável (por exemplo, déficit neurológico significativo conhecido, câncer, doença hematológica ou coronariana) ou condição crônica (por exemplo, distúrbio psiquiátrico) que, na opinião do investigador, afetaria a avaliação da segurança e tolerabilidade do etanercepte.
- Pacientes que receberam um produto experimental ou participaram de outro ensaio clínico nos 28 dias anteriores à randomização ou que já participaram do estudo atual.
- História de hepatite B ou C, história de insuficiência cardíaca (etanercept pode exacerbar a insuficiência cardíaca), infecção ativa ou infecção grave nos últimos 6 meses, história de tuberculose e história de malignidade, esclerose múltipla ou história de convulsões.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Etanercepte
Pacientes com hemorragia subaracnóidea aneurismática serão tratados com etanercepte, 25 mg por via subcutânea, começando dentro de 36 horas após a HSA, e então receberão doses 3,5 dias e 7 dias depois, totalizando 3 doses.
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Pó liofilizado para reconstituição/ 25 mg/frasco.
25 mg por via subcutânea começando dentro de 36 horas de HSA, e então receber doses 3,5 dias e 7 dias depois para um total de 3 doses.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança, permeabilidade da barreira hematoencefálica (BBB) e potencial eficácia do antagonista TNFa, etanercept, em humanos com hemorragia subaracnóidea (SAH).
Prazo: Até a semana 12 pós-SAH
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Fase 1 de segurança, estudo de viabilidade no qual pacientes com hemorragia subaracnóidea aneurismática (aSAH) serão tratados com etanercepte, 25 mg por via subcutânea, começando em 36 horas após a HSA, e receberão doses 3,5 dias e 7 dias depois, totalizando 3 doses. Os pacientes devem ter o aneurisma protegido por clipagem neurocirúrgica ou embolização endovascular e ter um dreno ventricular externo colocado como parte dos cuidados de rotina. Outros aspectos dos cuidados de rotina incluem monitoramento clínico (sinais vitais, exame neurológico), exames de sangue diários, amostras diárias de líquido cefalorraquidiano (LCR) e imagens do cérebro, tipicamente ressonância magnética/angiografia (MRI/MRA) dentro de 48 horas após o enrolamento e CTA em dia 7-11 pós-sangramento. Os níveis de etanercept determinados por ELISA, serão medidos nas amostras de sangue e LCR, bem como os níveis de IL-1. Os eventos adversos serão registrados em formulários de relato de caso. A duração total do estudo para cada paciente é de 12 semanas, incluindo internação e acompanhamento clínico em 4 e 12 semanas pós-SAH. |
Até a semana 12 pós-SAH
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Farmacocinética (concentrações no plasma e no LCR) do etanercepte medindo as concentrações plasmáticas e no LCR diariamente por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA).
Prazo: Até a semana 12 pós-hemorragia subaracnóidea
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A amostragem farmacocinética para monitorar os níveis plasmáticos e de líquido cefalorraquidiano de etanercept será realizada diariamente após a primeira administração de etanercept até o dia 14 pós-SAH ou alta hospitalar, o que ocorrer primeiro.
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Até a semana 12 pós-hemorragia subaracnóidea
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Biomarcadores séricos, resultados radiológicos e clínicos. Esta é uma medida de resultado composta.
Prazo: Até a semana 12 pós-hemorragia subaracnóidea.
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Até a semana 12 pós-hemorragia subaracnóidea.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Andrew Baker, MD, Unity Health Toronto
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Beeftink MM, Ruigrok YM, Rinkel GJ, van den Bergh WM. Relation of serum TNF-alpha and TNF-alpha genotype with delayed cerebral ischemia and outcome in subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2011 Dec;15(3):405-9. doi: 10.1007/s12028-011-9556-1.
- Gruber A, Rossler K, Graninger W, Donner A, Illievich MU, Czech T. Ventricular cerebrospinal fluid and serum concentrations of sTNFR-I, IL-1ra, and IL-6 after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg Anesthesiol. 2000 Oct;12(4):297-306. doi: 10.1097/00008506-200010000-00001.
- Kerensky TA, Gottlieb AB, Yaniv S, Au SC. Etanercept: efficacy and safety for approved indications. Expert Opin Drug Saf. 2012 Jan;11(1):121-39. doi: 10.1517/14740338.2012.633509. Epub 2011 Nov 11.
- Vecchione C, Frati A, Di Pardo A, Cifelli G, Carnevale D, Gentile MT, Carangi R, Landolfi A, Carullo P, Bettarini U, Antenucci G, Mascio G, Busceti CL, Notte A, Maffei A, Cantore GP, Lembo G. Tumor necrosis factor-alpha mediates hemolysis-induced vasoconstriction and the cerebral vasospasm evoked by subarachnoid hemorrhage. Hypertension. 2009 Jul;54(1):150-6. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.128124. Epub 2009 May 26.
- Zhou QH, Sumbria R, Hui EK, Lu JZ, Boado RJ, Pardridge WM. Neuroprotection with a brain-penetrating biologic tumor necrosis factor inhibitor. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Nov;339(2):618-23. doi: 10.1124/jpet.111.185876. Epub 2011 Aug 10.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Hemorragias Intracranianas
- Hemorragia
- Hemorragia subaracnóide
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes gastrointestinais
- Etanercepte
Outros números de identificação do estudo
- 13-3007-ETP
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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