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Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei aneurysmaler Subarachnoidalblutung

29. Oktober 2020 aktualisiert von: Unity Health Toronto

Phase-I-Sicherheit, Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und potenzielle Wirksamkeit von Etanercept bei aneurysmaler Subarachnoidalblutung

Die Subarachnoidalblutung (SAB) ist eine spezielle Form des Schlaganfalls, die typischerweise aus einem geplatzten intrakraniellen Aneurysma, einer Schwächung der Wand eines Blutgefäßes, resultiert. Diese Art von lebensbedrohlichen Blutungen tritt bei über 3000 Kanadiern pro Jahr auf, normalerweise bei Erwachsenen im erwerbsfähigen Alter. Obwohl diese Art von Schlaganfall nur 5–10 % der Schlaganfälle ausmacht, trägt sie einen überproportional größeren Prozentsatz zur Gesamtmorbidität und Mortalität von Schlaganfällen bei, was zum Teil auf das junge Alter der Betroffenen zurückzuführen ist. Wenn man das Glück hat, die anfängliche Blutungsepisode und die anschließende chirurgische Behandlung des Aneurysmas zu überleben, kann ein Patient 3 bis 14 Tage nach der anfänglichen Blutung immer noch einen sekundären Schlaganfall entwickeln. Diese verzögerten Schlaganfälle sind die bedeutendste Ursache für Morbidität und Mortalität nach SAB und möglicherweise vermeidbar. Derzeit gibt es nur ein Medikament (ein Antihypertensivum), das überzeugend gezeigt hat, dass es die Ergebnisse nach SAB verbessert. Der molekulare Weg, der diese verzögerten Schlaganfälle verursacht, ist noch nicht klar, und dies ist ein aktives Forschungsgebiet.

Tierstudien haben gezeigt, dass diese verzögerten Schlaganfälle möglicherweise durch ein entzündungsförderndes Molekül namens Tumornekrosefaktor alpha (TNFa) verursacht werden. Verzögerte Schlaganfälle wurden experimentell durch einen TNFa-Blocker namens Etanercept verhindert. Diese klinische Studie, die eine prophylaktische Behandlung mit Etanercept bei Patienten mit SAH verwendet, wird die Sicherheit dieses Medikaments sicherstellen und seine Wirksamkeit bei der Verhinderung verzögerter Schlaganfälle bestimmen.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

SAH aus einem rupturierten zerebralen Aneurysma hat eine Inzidenz von 10 pro 100.000 Kanadier (über 3000 Menschen jährlich). Wenn eine Person eine SAB von einem rupturierten intrakraniellen Aneurysma überlebt, ist die häufigste Komplikation eine verzögerte zerebrale Ischämie (DCI). Dies ist die verzögerte neurologische Verschlechterung, die mit angiographischem Vasospasmus verbunden ist. Vasospasmus bezieht sich auf die Arterienverengung, die typischerweise 3 Tage nach SAB beginnt, 7 bis 8 Tage später maximal ist und im Allgemeinen nach 14 Tagen verschwindet. Etwa zwei Drittel der Patienten mit SAH entwickeln Vasospasmus, ein Drittel entwickelt DCI und ein Sechstel der SAH-Patienten stirbt oder erleidet eine dauerhafte Behinderung durch DCI, trotz aggressiver medizinischer/chirurgischer Intervention.

Nimodipin, ein Calciumkanalantagonist, ist derzeit das einzige Medikament, das die Ergebnisse nach SAB überzeugend verbessert. Randomisierte multizentrische klinische Studien mit Clazosentan, einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zeigten keine Veränderung des klinischen Ergebnisses trotz einer signifikanten Abnahme des Vasospasmus der großen Gefäße. Diese Ergebnisse haben die Forschung in der Pathophysiologie von DCI auf andere Mechanismen als den Vasospasmus großer Gefäße verlagert.

Es ist bekannt, dass das Vorhandensein von Blut im Subarachnoidalraum massive lokale und systemische Entzündungen auslöst, einschließlich einer erhöhten Produktion eines entzündungsfördernden Zytokins namens Tumornekrosefaktor alpha (TNFa). Wir haben bei Mäusen gezeigt, dass ein globaler und für die glatte Muskulatur spezifischer Knockout von TNFa einen erhöhten myogenen Tonus verhindert und eine Hirnschädigung nach SAH reduziert. Darüber hinaus kann eine systemische oder intrathekale Behandlung mit Etanercept den nach SAB beobachteten Anstieg des myogenen Tonus verhindern und eine Hirnschädigung verringern. Die Verabreichung von Etanercept an Patienten mit SAB ist ein entscheidender Schritt bei der Bestimmung der Sicherheit und potenziellen Wirksamkeit von TNFa-Antagonisten bei SAB.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5B 1W8
        • St. Michael's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männlich oder weiblich im Alter von 18 bis 75 Jahren.
  • World Federation of Neurological Surgeons (WFNS) Grad 2 bis 4.
  • Subarachnoidalblutung (SAB) bei Aufnahme Computertomographie (CT)-Scan (diffuses Gerinnsel in beiden Hemisphären vorhanden oder lokale dicke SAB).
  • Rupturiertes sackförmiges Aneurysma, bestätigt durch Angiographie (Katheter oder CT-Angiographie [CTA]) und behandelt durch neurochirurgisches Clipping oder endovaskuläres Coiling.
  • Externe Ventrikeldrainage im Rahmen der Routineversorgung gelegt.
  • Kann innerhalb von 36 Stunden nach der Verletzung verabreicht werden
  • Historischer modifizierter Rankin-Score von 0 oder 1.
  • Hämodynamisch stabil nach Reanimation (systolischer Blutdruck [SBP] > 100 mm Hg).
  • Aminotransferasespiegel nicht höher als das Doppelte der Obergrenze des Normalwerts, Hämoglobin > 85 g/dl, Blutplättchen > 125.000 Zellen/mm3, Serumkreatinin < 177 μmol/l.
  • Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • SAB aufgrund anderer Ursachen als eines sackförmigen Aneurysmas (z. B. Trauma oder Ruptur eines fusiformen oder infektiösen Aneurysmas).
  • Intraventrikuläre oder intrazerebrale Blutung, ohne SAB oder mit nur lokaler, dünner SAB.
  • Angiographischer Vasospasmus vor Clipping oder endovaskulärem Eingriff.
  • Schwere Komplikationen während des Clippings oder des endovaskulären Coiling, wie z. B. massive intraoperative Blutungen, arterielle Okklusion oder die Unfähigkeit, das gerissene Aneurysma zu clippen oder zu wickeln.
  • Herz-Lungen-Wiederbelebung nach SAB erforderlich.
  • Frauen mit einem positiven Urin-Schwangerschaftstest beim Screening.
  • Body-Mass-Index > 35
  • Schwerer oder instabiler Begleitzustand oder Erkrankung (z. B. bekanntes signifikantes neurologisches Defizit, Krebs, hämatologische oder koronare Erkrankung) oder chronischer Zustand (z. B. psychiatrische Störung), der nach Meinung des Prüfarztes die Beurteilung der Sicherheit beeinflussen würde und Verträglichkeit von Etanercept.
  • Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein Prüfpräparat erhalten oder an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben oder die bereits an der aktuellen Studie teilgenommen haben.
  • Vorgeschichte von Hepatitis B oder C, Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (Etanercept kann Herzinsuffizienz verschlimmern), aktive Infektion oder schwere Infektion in den letzten 6 Monaten, Vorgeschichte von Tuberkulose und Vorgeschichte von Malignität, Multiple Sklerose oder Vorgeschichte von Krampfanfällen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Etanercept
Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung werden mit 25 mg Etanercept subkutan behandelt, beginnend innerhalb von 36 Stunden nach der SAB, und erhalten dann 3,5 Tage und 7 Tage später insgesamt 3 Dosen.
Arzneimittel: Etanercept
Lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution/ 25 mg/Durchstechflasche. 25 mg subkutan, beginnend innerhalb von 36 Stunden nach SAH, und erhalten dann Dosen 3,5 Tage und 7 Tage später für insgesamt 3 Dosen.
Andere Namen:
  • Enbrel (Amgen Inc., CA)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit, Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​und potenzielle Wirksamkeit des TNFa-Antagonisten Etanercept bei Menschen mit Subarachnoidalblutung (SAH).
Zeitfenster: Bis Woche 12 nach SAH

Machbarkeitsstudie der Phase 1 zur Sicherheit, in der Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAH) mit Etanercept behandelt werden, 25 mg subkutan, beginnend innerhalb von 36 Stunden nach der SAB, dann 3,5 Tage und 7 Tage später Dosen für insgesamt 3 Dosen erhalten. Bei den Patienten muss das Aneurysma durch neurochirurgisches Clipping oder endovaskuläres Coiling gesichert und im Rahmen der Routineversorgung eine externe Ventrikeldrainage gelegt werden. Andere Aspekte der routinemäßigen Versorgung umfassen die klinische Überwachung (Vitalfunktionen, neurologische Untersuchung), tägliche Blutuntersuchungen, tägliche Proben der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und Bildgebung des Gehirns, typischerweise Magnetresonanztomographie/Angiographie (MRT/MRA) innerhalb von 48 Stunden nach dem Coiling und CTA bei Tag 7-11 nach der Blutung. Die durch ELISA bestimmten Etanercept-Spiegel werden in den Blut- und Liquorproben sowie die IL-1-Spiegel gemessen.

Unerwünschte Ereignisse werden in Fallberichtsformularen aufgezeichnet. Die Gesamtstudiendauer für jeden Patienten beträgt 12 Wochen, einschließlich Krankenhausaufenthalt und klinischer Nachsorge 4 und 12 Wochen nach SAB.
Bis Woche 12 nach SAH

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetik (Plasma- und Liquorkonzentrationen) von Etanercept durch Messung der täglichen Plasma- und Liquorkonzentrationen mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA).
Zeitfenster: Bis Woche 12 postsubarachnoidale Blutung
Pharmakokinetische Proben zur Überwachung der Plasma- und Liquorspiegel von Etanercept werden täglich nach der ersten Verabreichung von Etanercept bis zum 14. Tag nach der SAB oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus durchgeführt, je nachdem, was zuerst eintritt.
Bis Woche 12 postsubarachnoidale Blutung

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Serum-Biomarker, radiologische und klinische Ergebnisse. Dies ist ein zusammengesetztes Ergebnismaß.
Zeitfenster: Bis Woche 12 postsubarachnoidale Blutung.
  • Zur Messung von Biomarkern, die die Wirkung von Etanercept widerspiegeln können, einschließlich C-reaktives Protein im Plasma, Interleukin-1β (IL-1β) im Plasma und Liquor sowie die Anzahl der weißen Blutkörperchen.
  • Um radiologische Ergebnisse zu bestimmen, die durch angiographischen Vasospasmus in computertomographischen Angiogrammen (CTA) bestimmt werden, wobei der Ausgangswert und 7 bis 11 Tage nach SAB verglichen werden, und Hirninfarkte in der Magnetresonanztomographie (MRT). Dies ist der Behandlungsstandard, der innerhalb von 48 Stunden nach endovaskulärer Wicklung durchgeführt wird und nach 4-6 Wochen).
  • Zur Bestimmung des klinischen Ergebnisses, bewertet 30 und 90 Tage nach SAB unter Verwendung der modifizierten Rankin-Skala (mRS), der erweiterten Glasgow-Ergebnisskala (GOSe), des Telefoninterviews zum kognitiven Status (TICS), des Dysexecutive-Fragebogens und des Montreal Cognitive Assessment (MoCA).
Bis Woche 12 postsubarachnoidale Blutung.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Unity Health Toronto

Ermittler

  • Hauptermittler: Andrew Baker, MD, Unity Health Toronto

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. Januar 2021

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Januar 2022

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Januar 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Mai 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Mai 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

31. Mai 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. November 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. Oktober 2020

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 13-3007-ETP

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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