Tutkimus lenvatinibin (E7080) turvallisuudesta ja aktiivisuudesta potilailla, joilla on KIF5B-RET-positiivinen keuhkojen adenokarsinooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöillä on oltava sytologisesti tai histologisesti vahvistettu keuhkojen adenokarsinooman diagnoosi.
2. Koehenkilön on tiedettävä olevan RET-positiivinen (tunnettu KIF5B-RET-translokaatio tai muut vahvistetut RET-translokaatiot (esim. CCDC6-RET)) tai hänellä on oltava saatavilla ennen suostumusta hankittu kasvainnäyte paikallista tai keskustestausta varten (näyttö 1). Koehenkilöiden, joiden näytteet on toimitettava keskuslaboratoriotutkimukseen, on oltava tällä hetkellä tupakoimattomia, eikä heillä tiedetä olevan EGFR-, KRAS- tai ALK-mutaatioita.
3. Koehenkilöt ovat saattaneet saada enintään kolme aiempaa systeemistä syövänvastaista hoito-ohjelmaa keuhkojen adenokarsinoomaan (mukaan lukien adjuvanttihoidot ja tyrosiinikinaasi-inhibiittorit [TKI]), ellei asiasta ole keskusteltu sponsorin kanssa.
4. Koehenkilöillä on oltava kliinisesti indikoitu tarve systeemiseen kemoterapiaan keuhkojen adenokarsinooman hoitoon tutkijan arvion perusteella

5. Mitattavissa olevan taudin esiintyminen, joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Vähintään yksi leesio, jonka pituusakselin halkaisija on vähintään 1,0 cm muulla kuin imusolmukkeella tai vähintään 1,5 cm lyhyen akselin halkaisija imusolmukkeella, joka on sarjallisesti mitattavissa kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien 1.1 mukaisesti ( RECIST 1.1) käyttäen joko tietokonetomografiaa (CT) tai magneettikuvausta (MRI). Jos kohdeleesioita on vain yksi ja se ei ole imusolmuke, sen pisimmän halkaisijan tulee olla vähintään 1,5 cm.
   2. Aiemmin sädehoidolla tai paikallisella hoidolla hoidetuissa leesioissa on oltava radiografisia todisteita taudin etenemisestä, jotta niitä voidaan pitää kohdevauriona.
6. Koehenkilöt, joilla on tunnettuja aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat käyneet läpi kokoaivojen sädehoidon, stereotaktisen radiokirurgia tai täydellisen kirurgisen resektion, ovat kelvollisia, jos he ovat pysyneet kliinisesti vakaana, oireettomana ja ilman steroideja 28 päivän ajan.

7. Riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 10^9/l (suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm^3)
   2. Hemoglobiini (Hb) suurempi tai yhtä suuri kuin 8,5 g/dl
   3. Verihiutalemäärä vähintään 75 x 10^9/l (suurempi tai yhtä suuri kuin 75 000/mm^3)

8. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. Bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi konjugoimaton hyperbilirubinemia tai Gilbertin oireyhtymä
   2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) on enintään 3 x ULN (pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN, jos koehenkilöllä on maksametastaaseja). Jos alkalinen fosfataasi on suurempi kuin 3 x ULN (maksaetäpesäkkeiden puuttuessa) tai yli 5 x ULN (maksametastaasien läsnä ollessa) JA potilaalla tiedetään myös olevan luumetastaaseja, maksaspesifinen alkalinen fosfataasi on erotettava kokonaisarvo ja sitä käytetään maksan toiminnan arvioimiseen alkalisen fosfataasin kokonaismäärän sijaan.
9. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään laskennalliseksi kreatiniinipuhdistukseksi, joka on yli 40 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan.
10. Riittävästi hallittu verenpaine (BP) verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman, määritellään verenpaineeksi alle 150/90 mmHg seulonnassa ja ei muutosta verenpainelääkkeissä 1 viikon sisällä ennen sykliä 1/päivää 1 (C1D1).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1.
12. Eloonjäämisodotus on 12 viikkoa tai kauemmin tutkimuslääkkeen aloittamisen jälkeen.
13. Miehet tai naiset, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita (tai yli 18-vuotiaita maan lainsäädännön mukaan) tietoisen suostumuksen ajankohtana (ruutu 1).
14. Naiset eivät saa imettää tai olla raskaana seulonnan tai lähtötilanteen aikana (kuten negatiivinen ihmisen koriongonadotropiinin [B-hCG] beetatesti, jonka herkkyys on vähintään 25 IU/L tai vastaava B-hCG-yksikkö). Erillinen lähtötilanteen arviointi vaaditaan, jos negatiivinen seulontaraskaustesti saatiin yli 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
15. Kaikki naiset katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole postmenopausaalisilla (menenorreaa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan, sopivassa ikäryhmässä ja ilman muuta tunnettua tai epäiltyä syytä) tai ne ovat steriloituja kirurgisesti (esim. molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, täydellinen kohdun poisto) tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus, kaikki leikkaus vähintään kuukautta ennen annostelua).
16. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa olla olleet suojaamattomassa yhdynnässä 30 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. täydellinen raittius, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä [kuten kondomi ja pallea spermisidi], ehkäisyimplantti, oraalinen ehkäisyvalmiste tai vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia) koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Jos koehenkilö on tällä hetkellä pidättyväinen, hänen on suostuttava käyttämään edellä kuvattua kaksoisestemenetelmää, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi tutkimusjakson aikana tai 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt käyttää samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen annostelua, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 30 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
17. Mieskoehenkilöillä on täytynyt olla onnistunut vasektomia (vahvistettu atsoospermia) tai heidän ja heidän naiskumppaninsa on täytettävä yllä olevat kriteerit (eli he eivät ole hedelmällisessä iässä tai käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivää tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen). Siittiöiden luovuttamista ei sallita tutkimusjakson aikana eikä 30 päivään tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
18. Anna kirjallinen tietoinen suostumus (näyttö 1 ja näyttö 2)
19. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet mitä tahansa syöpähoitoa (mukaan lukien leikkaus, alueellinen, biologinen, immunoterapia, hormonaalinen tai sädehoito) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (28 päivää tutkimushoidoissa).
2. Leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai aivometastaasit paitsi sisällyttämiskriteerin #6 osalta.
3. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista toksisista vaikutuksista alle 2. asteen vakavuusasteen National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0:n mukaan, paitsi hiustenlähtö ja hedelmättömyys.
4. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa seulonnassa.
5. Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu sairaus tutkijan mielestä, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
6. Aktiivinen pahanlaatuinen syöpä (paitsi keuhkojen adenokarsinooma tai lopullisesti hoidettu melanooma in situ, ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ) viimeisten 24 kuukauden aikana.
7. Suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai antikoagulanttien, kuten varfariinin tai vastaavien aineiden käyttö, jotka edellyttävät terapeuttista kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) seurantaa. (Hoito matalan molekyylipainon hepariinilla on sallittu.)
9. Aktiivinen hemoptysis (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Aktiivinen infektio (kaikki hoitoa vaativat infektiot).
11. Oireinen keskushermoston (CNS) sairaus.
12. Koehenkilöille, joilla on enemmän kuin 1+ proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Koehenkilöt, joiden virtsan proteiinia on suurempi tai yhtä suuri kuin 1 g/24 tuntia, eivät kelpaa.
13. Mikä tahansa lääketieteellinen tai muu tila, joka tutkijan (tutkijoiden) mielestä estäisi tutkittavan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai estäisi häntä suorittamasta tutkimusta.
14. Suunniteltu leikkaukseen tutkimuksen aikana.