A lenvatinib (E7080) biztonságosságának és aktivitásának vizsgálata KIF5B-RET-pozitív tüdőadenokarcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak citológiai vagy szövettanilag megerősített tüdőadenokarcinóma diagnózissal kell rendelkezniük.
2. Az alanyról tudni kell, hogy RET-pozitív (ismert KIF5B-RET transzlokáció vagy más megerősített RET-transzlokáció (pl. CCDC6-RET)), vagy rendelkeznie kell a beleegyezés előtt beszerzett tumormintával helyi vagy központi vizsgálathoz (1. szűrés). Azoknak az alanyoknak, akiknek mintáit központi laboratóriumi vizsgálatra kell benyújtani, jelenleg nemdohányzóknak kell lenniük, és nem ismertek EGFR-, KRAS- vagy ALK-mutációt.
3. Az alanyok legfeljebb három korábbi szisztémás rákellenes kezelési rendet kaphattak a tüdő adenokarcinómája miatt (beleértve az adjuváns terápiát és a tirozin-kináz inhibitorokat [TKI]), hacsak nem beszélték meg a szponzorral.
4. Az alanyoknak klinikailag indokoltnak kell lenniük szisztémás kemoterápiára a tüdő adenokarcinómájában a vizsgáló értékelése alapján

5. Mérhető betegség jelenléte, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. Legalább egy, a hosszú tengely átmérőjében legalább 1,0 cm-es lézió nem nyirokcsomó esetén, vagy legalább 1,5 cm-es lézió a rövid tengely átmérőjében nyirokcsomó esetén, amely sorozatban mérhető a Solid Tumors 1.1 válaszértékelési kritériumai szerint ( RECIST 1.1) számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével. Ha csak egy céllézió van, és az nem nyirokcsomó, akkor annak leghosszabb átmérője legyen legalább 1,5 cm.
   2. A korábban sugárterápiával vagy lokoregionális terápiával kezelt elváltozásoknak a betegség progressziójának radiográfiai bizonyítékát kell mutatniuk ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
6. Azok az ismert agyi áttétekkel rendelkező alanyok, akik teljes agyi sugárterápián, sztereotaxiás sugársebészeten vagy teljes műtéti reszekción estek át, akkor jogosultak arra, hogy klinikailag stabilak, tünetmentesek és 28 napig szteroidmentesek maradnak.

7. Megfelelő csontvelő-funkció, a következőképpen definiálva:

   1. Az abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1,5 x 10^9/l (nagyobb vagy egyenlő, mint 1500/mm^3)
   2. Hemoglobin (Hb) legalább 8,5 g/dl
   3. Thrombocytaszám legalább 75 x 10^9/l (nagyobb vagy egyenlő, mint 75 000/mm^3)

8. Megfelelő májfunkció, a következőképpen definiálva:

   1. Bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő, kivéve a nem konjugált hiperbilirubinémiát vagy a Gilbert-szindrómát
   2. Az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alkalikus foszfatáz (ALP) a normálérték felső határának 3-szorosa vagy egyenlő (az alany májmetasztázisai esetén legfeljebb 5-szöröse). Ha az alkalikus foszfatáz értéke meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (májmetasztázisok hiányában) vagy 5-szörösét (májmetasztázisok jelenlétében), ÉS az alany csontmetasztázisokkal is rendelkezik, a májspecifikus alkalikus foszfatázt el kell választani a teljes alkalikus foszfatáz helyett a májfunkció értékelésére szolgál.
9. Megfelelő veseműködés, amelyet a Cockcroft és Gault képlet alapján 40 ml/percnél nagyobb számított kreatinin-clearanceként határoznak meg.
10. Megfelelően szabályozott vérnyomás (BP) vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, úgy definiálva, hogy a vérnyomás 150/90 Hgmm-nél kisebb a szűréskor, és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerekben nem történt változás az 1. ciklust/1. napot megelőző 1 héten belül (C1D1).
11. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) – Teljesítményállapot (PS) 0 vagy 1.
12. A várható túlélés 12 hét vagy hosszabb a vizsgálati gyógyszer megkezdése után.
13. Férfiak vagy nők, akik legalább 18 évesek (vagy bármely 18 évnél idősebb, az ország jogszabályai szerint) a tájékozott beleegyezés időpontjában (1. képernyő).
14. A nők nem szoptathatnak vagy terhesek a szűrés vagy a kiindulási állapot idején (amint azt negatív béta-humán koriongonadotropin [B-hCG] teszt igazolja, legalább 25 NE/L érzékenységgel vagy ezzel egyenértékű egységnyi B-hCG-vel). Külön kiindulási értékelésre van szükség, ha negatív szűrési terhességi tesztet kaptak több mint 72 órával a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
15. Minden nőt fogamzóképesnek kell tekinteni, kivéve, ha posztmenopauzás (legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás, a megfelelő korcsoportban és egyéb ismert vagy gyanított ok nélkül) vagy műtéti úton sterilizálták (azaz kétoldali petevezeték lekötés, teljes méheltávolítás) vagy kétoldali petefészek-eltávolítás, mindegyik műtéttel az adagolás előtt legalább egy hónappal).
16. A fogamzóképes korú nők nem élhettek védekezés nélküli szexuális kapcsolatot a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül, és el kell fogadniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. teljes absztinencia, méhen belüli eszköz, kettős korlátos módszer [például óvszer + rekeszizom spermicid], fogamzásgátló implantátum, orális fogamzásgátló, vagy vazectomizált partnerük igazolt azoospermiával) a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 30 napig. Ha jelenleg absztinens, az alanynak bele kell egyeznie a fent leírt kettős barrier módszer alkalmazásába, ha szexuálisan aktív lesz a vizsgálati időszak alatt vagy a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 30 napig. A hormonális fogamzásgátlót használó nőknek legalább 4 hétig az adagolás előtt stabil adagban kell kapniuk ugyanazt a hormonális fogamzásgátlót, és továbbra is ugyanazt a fogamzásgátlót kell használniuk a vizsgálat alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig.
17. A férfi alanyoknak sikeres vazektómián kellett átesnie (megerősített azoospermia), vagy nekik és női partnereiknek meg kell felelniük a fenti kritériumoknak (azaz nem lehettek fogamzóképes korúak, vagy nem gyakoroltak rendkívül hatékony fogamzásgátlást a vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig). A vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig nem engedélyezett a sperma adományozása.
18. Adjon írásos beleegyezést (1. és 2. képernyő)
19. Hajlandó és képes megfelelni a protokoll minden szempontjának

Kizárási kritériumok:

1. Azok az alanyok, akik bármilyen rákellenes terápiában részesültek (beleértve a műtétet, a lokoregionális, a biológiai, az immunterápiás, a hormonális vagy a sugárterápiát) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 21 napon belül (a vizsgálati terápiák esetében 28 napon belül).
2. Leptomeningeális áttétek vagy agyi áttétek, kivéve a 6. beválasztási kritériumot.
3. Azok az alanyok, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia eredményeként kapott toxicitásból a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0) szerint, kivéve az alopeciát és a meddőséget.
4. Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a kórtörténetben a New York Heart Association (NYHA) II. osztályát meghaladó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül, vagy szívritmuszavar, amely orvosi kezelést igényel a szűréskor.
5. Gasztrointesztinális felszívódási zavar vagy bármely más olyan állapot a vizsgáló véleménye szerint, amely befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását.
6. Aktív rosszindulatú daganat (kivéve a tüdő adenokarcinómáját vagy a véglegesen kezelt in situ melanomát, a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját vagy a méhnyak in situ karcinómáját) az elmúlt 24 hónapban.
7. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül.
8. Vérzéses vagy trombózisos rendellenességek vagy antikoagulánsok, például warfarin vagy hasonló szerek alkalmazása, amelyek terápiás nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozást igényelnek. (A kis molekulatömegű heparinnal történő kezelés megengedett.)
9. Aktív hemoptysis (legalább 0,5 teáskanál élénkvörös vér) a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 3 héttel.
10. Aktív fertőzés (bármilyen kezelést igénylő fertőzés).
11. Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) betegség.
12. Azoknál az alanyoknál, akiknél a proteinuria 1+-nál nagyobb a vizeletmérő pálcika tesztje során, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni a proteinuria kvantitatív értékelése céljából. Azok az alanyok, akiknél a vizeletfehérje 1 g/24 óra vagy annál nagyobb, nem jogosultak.
13. Minden olyan egészségügyi vagy egyéb körülmény, amely a vizsgáló(k) véleménye szerint kizárná az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét, vagy kizárná a vizsgálat befejezését.
14. A vizsgálat ideje alatt tervezett műtét.