Studie zur Sicherheit und Aktivität von Lenvatinib (E7080) bei Patienten mit KIF5B-RET-positivem Adenokarzinom der Lunge

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen eine zytologisch oder histologisch bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms der Lunge haben.
2. Das Subjekt muss bekanntermaßen RET-positiv sein (bekannte KIF5B-RET-Translokation oder andere bestätigte RET-Translokationen (z. B. CCDC6-RET)) oder über eine verfügbare Tumorprobe für lokale oder zentrale Tests verfügen, die vor der Zustimmung erhalten wurde (Bildschirm 1). Probanden, deren Proben für zentrale Labortests eingereicht werden müssen, müssen derzeit Nichtraucher sein und dürfen keine Mutation in EGFR, KRAS oder ALK aufweisen.
3. Die Probanden können bis zu drei vorherige systemische Antikrebsbehandlungsschemata für das Adenokarzinom der Lunge erhalten haben (einschließlich adjuvanter Therapien und Tyrosinkinase-Inhibitoren [TKI]), sofern dies nicht mit dem Sponsor besprochen wurde.
4. Die Probanden müssen basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes einen klinisch indizierten Bedarf für eine systemische Chemotherapie für ein Adenokarzinom der Lunge haben

5. Vorhandensein einer messbaren Krankheit, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Mindestens eine Läsion von mindestens 1,0 cm im Durchmesser der langen Achse für einen Nicht-Lymphknoten oder mindestens 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse für einen Lymphknoten, die seriell messbar ist gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 ( RECIST 1.1) mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT). Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen längsten Durchmesser von mindestens 1,5 cm haben.
   2. Läsionen, die zuvor mit Strahlentherapie oder lokoregionärer Therapie behandelt wurden, müssen einen röntgenologischen Nachweis einer Krankheitsprogression aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden.
6. Probanden mit bekannten Hirnmetastasen, die eine Ganzhirnstrahlentherapie, eine stereotaktische Radiochirurgie oder eine vollständige chirurgische Resektion abgeschlossen haben, sind geeignet, wenn sie 28 Tage lang klinisch stabil, asymptomatisch und ohne Steroide geblieben sind.

7. Ausreichende Knochenmarkfunktion, definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 10^9/l (größer oder gleich 1500/mm^3)
   2. Hämoglobin (Hb) größer oder gleich 8,5 g/dl
   3. Thrombozytenzahl größer oder gleich 75 x 10^9/L (größer oder gleich 75.000/mm^3)

8. Ausreichende Leberfunktion, definiert als:

   1. Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom
   2. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) kleiner oder gleich 3 x ULN (kleiner oder gleich 5 x ULN, wenn der Proband Lebermetastasen hat). Wenn die alkalische Phosphatase größer als 3 x ULN (bei Fehlen von Lebermetastasen) oder größer als 5 x ULN (bei Vorhandensein von Lebermetastasen) ist UND der Proband auch bekanntermaßen Knochenmetastasen hat, muss die leberspezifische alkalische Phosphatase davon getrennt werden die Summe und wird zur Beurteilung der Leberfunktion anstelle der gesamten alkalischen Phosphatase verwendet.
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance von mehr als 40 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault.
10. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP unter 150/90 mmHg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1/Tag 1 (C1D1).
11. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
12. Überlebenserwartung von 12 Wochen oder länger nach Beginn der Studienmedikation.
13. Männer oder Frauen, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung (Screen 1) mindestens 18 Jahre alt sind (oder jedes Alter von mehr als 18 Jahren gemäß der Gesetzgebung des Landes).
14. Frauen dürfen beim Screening oder bei Studienbeginn nicht stillen oder schwanger sein (wie durch einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG]-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 IE/l oder äquivalenten Einheiten von B-hCG dokumentiert). Eine separate Ausgangsbeurteilung ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurde.
15. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate amenorrhoisch, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie). oder bilaterale Ovarektomie, alle mit Operation mindestens einen Monat vor der Verabreichung).
16. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (z Spermizid], ein kontrazeptives Implantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Wenn sie derzeit abstinent ist, muss die Testperson zustimmen, eine doppelte Barrieremethode wie oben beschrieben anzuwenden, wenn sie während des Studienzeitraums oder für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Einnahme eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels erhalten haben und müssen dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiter anwenden.
17. Männliche Probanden müssen sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben (bestätigte Azoospermie) oder sie und ihre Partnerinnen müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. nicht gebärfähig sein oder während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren). Während des Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments ist keine Samenspende erlaubt.
18. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab (Bildschirm 1 und Bildschirm 2)
19. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (28 Tage für Prüftherapien) eine Krebstherapie (einschließlich Operation, lokoregionäre, biologische, Immuntherapie, Hormon- oder Strahlentherapie) erhalten haben.
2. Leptomeningeale Metastasen oder Hirnmetastasen, außer wie bei Einschlusskriterium Nr. 6.
3. Probanden, die sich nicht von Toxizitäten infolge einer vorherigen Krebstherapie auf einen Schweregrad von weniger als Grad 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 des National Cancer Institute erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und Unfruchtbarkeit.
4. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung beim Screening erfordern.
5. Gastrointestinale Malabsorption oder jeder andere Zustand nach Ansicht des Prüfarztes, der die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
6. Aktive Malignität (außer Adenokarzinom der Lunge oder definitiv behandeltes Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses) innerhalb der letzten 24 Monate.
7. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Blutungen oder thrombotische Störungen oder die Anwendung von Antikoagulanzien wie Warfarin oder ähnlichen Mitteln, die eine therapeutische Überwachung des International Normalized Ratio (INR) erfordern. (Die Behandlung mit niedermolekularem Heparin ist erlaubt.)
9. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Aktive Infektion (jede behandlungsbedürftige Infektion).
11. Symptomatische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
12. Probanden mit mehr als 1+ Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit einem Proteingehalt im Urin von mindestens 1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
13. Jede medizinische oder andere Bedingung, die nach Meinung des/der Prüfarztes/der Prüfärzte die Teilnahme des Probanden an einer klinischen Studie oder den Abschluss der Studie ausschließen würde.
14. Geplanter chirurgischer Eingriff während der Studie.