Estudo da Segurança e Atividade do Lenvatinib (E7080) em Indivíduos com Adenocarcinoma do Pulmão KIF5B-RET-Positivo

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter um diagnóstico citológico ou histológico confirmado de adenocarcinoma do pulmão.
2. O sujeito deve ser RET positivo (translocação KIF5B-RET conhecida ou outras translocações RET confirmadas (por exemplo, CCDC6-RET)) ou ter uma amostra de tumor disponível para teste local ou central obtida antes do consentimento (Tela 1). Indivíduos cujas amostras precisam ser enviadas para testes laboratoriais centrais devem ser não fumantes e não ter mutação conhecida em EGFR, KRAS ou ALK.
3. Os indivíduos podem ter recebido até três regimes de tratamento anticancerígeno sistêmico anteriores para adenocarcinoma do pulmão (incluindo terapias adjuvantes e inibidores de tirosina-quinase [TKI]), a menos que discutidos com o patrocinador.
4. Os indivíduos devem ter uma necessidade clinicamente indicada de quimioterapia sistêmica para adenocarcinoma do pulmão com base na avaliação do investigador

5. Presença de doença mensurável que atenda aos seguintes critérios:

   1. Pelo menos uma lesão de pelo menos 1,0 cm no diâmetro do eixo longo para um linfonodo não linfático ou pelo menos 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos 1.1 ( RECIST 1.1) usando tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). Se houver apenas uma lesão-alvo e for um linfonodo não linfático, deve ter um diâmetro maior de pelo menos 1,5 cm.
   2. Lesões previamente tratadas com radioterapia ou terapia locorregional devem mostrar evidência radiográfica de progressão da doença para serem consideradas lesões-alvo.
6. Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas que concluíram radioterapia cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica completa serão elegíveis se permanecerem clinicamente estáveis, assintomáticos e sem esteroides por 28 dias.

7. Função adequada da medula óssea, definida como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 x 10^9/L (maior ou igual a 1500/mm^3)
   2. Hemoglobina (Hb) maior ou igual a 8,5 g/dL
   3. Contagem de plaquetas maior ou igual a 75 x 10^9/L (maior ou igual a 75.000/mm^3)

8. Função hepática adequada, definida como:

   1. Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada ou síndrome de Gilbert
   2. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) menor ou igual a 3 x LSN (menor ou igual a 5 x LSN se o indivíduo tiver metástases hepáticas). Se a fosfatase alcalina for superior a 3 x LSN (na ausência de metástases hepáticas) ou superior a 5 x LSN (na presença de metástases hepáticas) E o indivíduo também tiver metástases ósseas, a fosfatase alcalina específica do fígado deve ser separada da o total e usado para avaliar a função hepática em vez da fosfatase alcalina total.
9. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina calculada superior a 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft e Gault.
10. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA inferior a 150/90 mmHg na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1/Dia 1 (C1D1).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - Status de desempenho (PS) de 0 ou 1.
12. Expectativa de sobrevivência de 12 semanas ou mais após o início do medicamento do estudo.
13. Homens ou mulheres com pelo menos 18 anos (ou qualquer idade superior a 18 anos, conforme determinado pela legislação do país) no momento do consentimento informado (Tela 1).
14. As mulheres não devem estar amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de B-hCG). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (isto é, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos um mês antes da dosagem).
16. Mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, um dispositivo intrauterino, um método de barreira dupla [como preservativo mais diafragma com espermicida], um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. Se atualmente abstinente, o sujeito deve concordar em usar um método de barreira dupla conforme descrito acima se ela se tornar sexualmente ativa durante o período do estudo ou por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
17. Indivíduos do sexo masculino devem ter tido uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras devem atender aos critérios acima (ou seja, não ter potencial para engravidar ou praticar contracepção altamente eficaz durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo). Nenhuma doação de esperma é permitida durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
18. Fornecer consentimento informado por escrito (Tela 1 e Tela 2)
19. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que receberam qualquer terapia anticancerígena (incluindo cirurgia, locorregional, biológica, imunoterapia, hormonal ou radioterapia) dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo (28 dias para terapias em investigação).
2. Metástases leptomeníngeas ou metástases cerebrais, exceto quanto ao Critério de inclusão #6.
3. Indivíduos que não se recuperaram de toxicidades como resultado de terapia anticancerígena anterior com gravidade inferior a Grau 2 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0, exceto alopecia e infertilidade.
4. Insuficiência cardiovascular significativa: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem.
5. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição na opinião do investigador que possa afetar a absorção de lenvatinib.
6. Malignidade ativa (exceto adenocarcinoma do pulmão ou melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero) nos últimos 24 meses.
7. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou uso de anticoagulantes, como varfarina ou agentes similares, que requerem monitoramento terapêutico da razão normalizada internacional (INR). (O tratamento com heparina de baixo peso molecular é permitido.)
9. Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Infecção ativa (qualquer infecção que requeira tratamento).
11. Doença sintomática do sistema nervoso central (SNC).
12. Indivíduos com proteinúria maior que 1+ no teste de vareta de urina serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina maior ou igual a 1 g/24 horas serão inelegíveis.
13. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do(s) investigador(es), impeça a participação do sujeito em um estudo clínico ou o impeça de concluir o estudo.
14. Agendado para cirurgia durante o estudo.