Studio sulla sicurezza e l'attività di Lenvatinib (E7080) in soggetti con adenocarcinoma del polmone KIF5B-RET-positivo

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere una diagnosi confermata citologica o istologica di adenocarcinoma del polmone.
2. Il soggetto deve essere noto per essere RET positivo (traslocazione KIF5B-RET nota o altre traslocazioni RET confermate (ad es. CCDC6-RET)) o avere un campione di tumore disponibile per il test locale o centrale ottenuto prima del consenso (schermata 1). I soggetti i cui campioni devono essere sottoposti a test di laboratorio centrale devono essere attualmente non fumatori e non noti per avere mutazioni in EGFR, KRAS o ALK.
3. I soggetti possono aver ricevuto fino a tre precedenti regimi di trattamento antitumorale sistemico per l'adenocarcinoma del polmone (comprese le terapie adiuvanti e gli inibitori della tirosin-chinasi [TKI]), a meno che non ne sia stato discusso con lo sponsor.
4. I soggetti devono avere una necessità clinicamente indicata di chemioterapia sistemica per l'adenocarcinoma del polmone in base alla valutazione dello sperimentatore

5. Presenza di malattia misurabile che soddisfi i seguenti criteri:

   1. Almeno una lesione di almeno 1,0 cm nel diametro dell'asse lungo per un non linfonodo o di almeno 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che sia misurabile in serie secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 ( RECIST 1.1) utilizzando la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI). Se c'è solo una lesione target e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro maggiore di almeno 1,5 cm.
   2. Le lesioni precedentemente trattate con radioterapia o terapia locoregionale devono mostrare segni radiografici di progressione della malattia per essere considerate una lesione target.
6. I soggetti con metastasi cerebrali note che hanno completato la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia stereotassica o la resezione chirurgica completa saranno idonei se sono rimasti clinicamente stabili, asintomatici e senza steroidi per 28 giorni.

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/L (maggiore o uguale a 1500/mm^3)
   2. Emoglobina (Hb) maggiore o uguale a 8,5 g/dL
   3. Conta piastrinica maggiore o uguale a 75 x 10^9/L (maggiore o uguale a 75.000/mm^3)

8. Funzionalità epatica adeguata, definita come:

   1. Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata o della sindrome di Gilbert
   2. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) inferiore o uguale a 3 x ULN (inferiore o uguale a 5 x ULN se il soggetto ha metastasi epatiche). Se la fosfatasi alcalina è maggiore di 3 x ULN (in assenza di metastasi epatiche) o maggiore di 5 x ULN (in presenza di metastasi epatiche) E il soggetto è anche noto per avere metastasi ossee, la fosfatasi alcalina specifica per il fegato deve essere separata da il totale e utilizzato per valutare la funzionalità epatica al posto della fosfatasi alcalina totale.
9. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina calcolata superiore a 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault.
10. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA inferiore a 150/90 mmHg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1/Giorno 1 (C1D1).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance Status (PS) di 0 o 1.
12. Aspettativa di sopravvivenza di 12 settimane o più dopo l'inizio del farmaco oggetto dello studio.
13. Maschi o femmine di almeno 18 anni (o qualsiasi età superiore a 18 anni come stabilito dalla legislazione nazionale) al momento del consenso informato (schermata 1).
14. Le donne non devono essere in allattamento o gravide allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG] con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di B-hCG). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. Tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (amenorrea da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno un mese prima della somministrazione).
16. Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se attualmente astinente, il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera come descritto sopra se diventa sessualmente attivo durante il periodo di studio o per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
17. I soggetti di sesso maschile devono aver subito con successo una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (vale a dire, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio). Non è consentita alcuna donazione di sperma durante il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.
18. Fornire il consenso informato scritto (schermata 1 e schermata 2)
19. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. - Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale (inclusa chirurgia, locoregionale, biologica, immunoterapia, ormonale o radioterapia) entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (28 giorni per le terapie sperimentali).
2. Metastasi leptomeningee o metastasi cerebrali ad eccezione del criterio di inclusione n. 6.
3. Soggetti che non si sono ripresi dalle tossicità a seguito di una precedente terapia antitumorale a una gravità inferiore al Grado 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 del National Cancer Institute, ad eccezione di alopecia e infertilità.
4. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo Screening.
5. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione, a giudizio dello sperimentatore, che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
6. Malignità attiva (ad eccezione di adenocarcinoma del polmone o melanoma in situ trattato definitivamente, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice) negli ultimi 24 mesi.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Disturbi emorragici o trombotici o uso di anticoagulanti come warfarin o agenti simili che richiedono il monitoraggio del rapporto terapeutico internazionale normalizzato (INR). (È consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare.)
9. Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento).
11. Malattia sintomatica del sistema nervoso centrale (SNC).
12. I soggetti con proteinuria superiore a 1+ al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​​​urinarie maggiori o uguali a 1 g / 24 ore non saranno idonei.
13. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore o degli sperimentatori, precluderebbe la partecipazione del soggetto a uno studio clinico o gli impedirebbe di completare lo studio.
14. Programmato per intervento chirurgico durante lo studio.