Estudio de la seguridad y actividad de lenvatinib (E7080) en sujetos con adenocarcinoma de pulmón positivo para KIF5B-RET

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener un diagnóstico citológico o histológico confirmado de adenocarcinoma de pulmón.
2. Se debe saber que el sujeto es RET positivo (translocación KIF5B-RET conocida u otras translocaciones RET confirmadas (p. ej., CCDC6-RET)) o tener una muestra de tumor disponible para pruebas locales o centrales obtenida antes del consentimiento (Pantalla 1). Los sujetos cuyas muestras deben enviarse para análisis de laboratorio central deben ser no fumadores actuales y no se sabe que tengan una mutación en EGFR, KRAS o ALK.
3. Los sujetos pueden haber recibido hasta tres regímenes de tratamiento sistémico contra el cáncer para el adenocarcinoma de pulmón (incluidas las terapias adyuvantes y los inhibidores de la tirosina quinasa [TKI]), a menos que se discuta con el patrocinador.
4. Los sujetos deben tener una necesidad clínicamente indicada de quimioterapia sistémica para el adenocarcinoma de pulmón según la evaluación del investigador.

5. Presencia de enfermedad medible que cumpla los siguientes criterios:

   1. Al menos una lesión de al menos 1,0 cm en el diámetro del eje largo para un ganglio no linfático o de al menos 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que se pueda medir en serie de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos 1.1 ( RECIST 1.1) mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro mayor de al menos 1,5 cm.
   2. Las lesiones previamente tratadas con radioterapia o terapia locorregional deben mostrar evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad para ser consideradas lesiones diana.
6. Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas que hayan completado la radioterapia total del cerebro, la radiocirugía estereotáctica o la resección quirúrgica completa serán elegibles si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin esteroides durante 28 días.

7. Función adecuada de la médula ósea, definida como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1,5 x 10^9/L (superior o igual a 1500/mm^3)
   2. Hemoglobina (Hb) mayor o igual a 8,5 g/dL
   3. Recuento de plaquetas mayor o igual a 75 x 10^9/L (mayor o igual a 75 000/mm^3)

8. Función hepática adecuada, definida como:

   1. Bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en el caso de hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert
   2. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) menos o igual a 3 x ULN (menor o igual a 5 x ULN si el sujeto tiene metástasis hepáticas). Si la fosfatasa alcalina es superior a 3 x ULN (en ausencia de metástasis hepáticas) o superior a 5 x ULN (en presencia de metástasis hepáticas) Y también se sabe que el sujeto tiene metástasis óseas, la fosfatasa alcalina específica del hígado debe separarse de el total y se utiliza para evaluar la función hepática en lugar de la fosfatasa alcalina total.
9. Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina calculado superior a 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault.
10. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA inferior a 150/90 mmHg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana antes del Ciclo 1/Día 1 (C1D1).
11. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)-Estado de rendimiento (PS) de 0 o 1.
12. Expectativa de supervivencia de 12 semanas o más después de comenzar con el fármaco del estudio.
13. Hombres o mujeres de al menos 18 años (o cualquier edad mayor de 18 años según lo determine la legislación del país) en el momento del consentimiento informado (Pantalla 1).
14. Las mujeres no deben estar amamantando ni embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [B-hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de B-hCG). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos un mes antes de la dosificación).
16. Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida], un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente está en abstinencia, el sujeto debe aceptar usar un método de doble barrera como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activa durante el período de estudio o durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
17. Los sujetos masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o ellos y sus parejas femeninas deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no en edad fértil o practicando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio). No se permite la donación de esperma durante el período de estudio y durante los 30 días posteriores a la suspensión del fármaco del estudio.
18. Proporcionar consentimiento informado por escrito (Pantalla 1 y Pantalla 2)
19. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que hayan recibido cualquier terapia contra el cáncer (incluida cirugía, locorregional, biológica, inmunoterapia, hormonal o radioterapia) en los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (28 días para las terapias en investigación).
2. Metástasis leptomeníngeas o metástasis cerebrales excepto en el Criterio de Inclusión #6.
3. Sujetos que no se han recuperado de las toxicidades como resultado de una terapia anticancerígena anterior a una gravedad inferior al Grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer v4.0, excepto alopecia e infertilidad.
4. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la selección.
5. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición en opinión del investigador que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
6. Neoplasia maligna activa (excepto adenocarcinoma de pulmón o melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino) en los últimos 24 meses.
7. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes como warfarina o agentes similares que requieran monitorización de la razón normalizada internacional (INR) terapéutica. (Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular).
9. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento).
11. Enfermedad sintomática del sistema nervioso central (SNC).
12. Los sujetos que tengan una proteinuria superior a 1+ en la prueba de tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en orina mayor o igual a 1 g/24 horas no serán elegibles.
13. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión de los investigadores, impediría la participación del sujeto en un estudio clínico o le impediría completar el estudio.
14. Programado para cirugía durante el estudio.