Изучение безопасности и активности ленватиниба (E7080) у пациентов с KIF5B-RET-положительной аденокарциномой легкого

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь цитологически или гистологически подтвержденный диагноз аденокарциномы легкого.
2. Субъект должен быть известен как RET-положительный (известная транслокация KIF5B-RET или другие подтвержденные транслокации RET (например, CCDC6-RET)) или иметь доступный образец опухоли для местного или центрального тестирования, полученный до согласия (экран 1). Субъекты, чьи образцы должны быть отправлены для тестирования в центральную лабораторию, должны быть некурящими в настоящее время и не иметь мутаций в EGFR, KRAS или ALK.
3. Субъекты могли получить до трех предшествующих системных противоопухолевых схем лечения аденокарциномы легкого (включая адъювантную терапию и ингибиторы тирозинкиназы [TKI]), если это не было согласовано со спонсором.
4. Субъекты должны иметь клинически показанную потребность в системной химиотерапии аденокарциномы легкого на основании оценки исследователя.

5. Наличие измеримого заболевания, отвечающего следующим критериям:

   1. По крайней мере, одно поражение диаметром не менее 1,0 см по длинной оси для нелимфатического узла или не менее 1,5 см по диаметру по короткой оси для лимфатического узла, которое поддается серийному измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях 1.1 ( RECIST 1.1) с использованием компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Если есть только одно целевое поражение, и это не лимфатический узел, его самый длинный диаметр должен быть не менее 1,5 см.
   2. Поражения, ранее леченные лучевой терапией или местно-регионарной терапией, должны иметь рентгенографические признаки прогрессирования заболевания, чтобы считаться целевым поражением.
6. Субъекты с известными метастазами в головной мозг, завершившие лучевую терапию всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или полную хирургическую резекцию, будут иметь право на участие, если они оставались клинически стабильными, бессимптомными и не принимали стероиды в течение 28 дней.

7. Адекватная функция костного мозга, определяемая как:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1,5 x 10^9/л (больше или равно 1500/мм^3)
   2. Гемоглобин (Hb) выше или равен 8,5 г/дл
   3. Количество тромбоцитов больше или равно 75 x 10 ^ 9 / л (больше или равно 75 000 / мм ^ 3)

8. Адекватная функция печени, определяемая как:

   1. Билирубин меньше или равен верхней границе нормы в 1,5 раза (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии или синдрома Жильбера
   2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) меньше или равны 3 x ВГН (меньше или равны 5 x ВГН, если у субъекта есть метастазы в печени). Если уровень щелочной фосфатазы превышает ВГН более чем в 3 раза (при отсутствии метастазов в печень) или более чем в 5 раз превышает ВГН (при наличии метастазов в печень) И известно, что у субъекта также имеются метастазы в кости, специфичную для печени щелочную фосфатазу необходимо отделить от общая и используется для оценки функции печени вместо общей щелочной фосфатазы.
9. Адекватная функция почек, определяемая как расчетный клиренс креатинина более 40 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.
10. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД менее 150/90 мм рт.ст. при скрининге и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до цикла 1/день 1 (C1D1).
11. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — рабочий статус (PS) 0 или 1.
12. Ожидаемая выживаемость 12 недель или дольше после начала приема исследуемого препарата.
13. Мужчины или женщины в возрасте не менее 18 лет (или любого возраста старше 18 лет, как это определено законодательством страны) на момент получения информированного согласия (Экран 1).
14. Женщины не должны кормить грудью или быть беременными во время скрининга или исходного уровня (что подтверждается отрицательным тестом на бета-человеческий хорионический гонадотропин [B-hCG] с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами B-hCG). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата.
15. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (аменорея в течение как минимум 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия). или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за один месяц до введения дозы).
16. Женщины детородного возраста не должны были вступать в незащищенные половые контакты в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (например, полное воздержание, внутриматочная спираль, метод двойного барьера [например, презерватив плюс диафрагма с спермициды], контрацептивный имплантат, пероральные контрацептивы или наличие вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Если в настоящее время воздерживается, субъект должен согласиться на использование метода двойного барьера, как описано выше, если она станет сексуально активной в течение периода исследования или в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же самый контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
17. Субъекты мужского пола должны иметь успешную вазэктомию (подтвержденная азооспермия) или они и их партнерши должны соответствовать вышеуказанным критериям (т. е. не иметь детородного потенциала или практиковать высокоэффективную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата). Донорство спермы не допускается в течение периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
18. Предоставьте письменное информированное согласие (Экран 1 и Экран 2)
19. Желание и способность соблюдать все аспекты протокола

Критерий исключения:

1. Субъекты, получившие любую противораковую терапию (включая хирургическую, локорегионарную, биологическую, иммунотерапию, гормональную или лучевую терапию) в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата (28 дней для исследуемых методов лечения).
2. Лептоменингиальные метастазы или метастазы в головной мозг, за исключением критерия включения № 6.
3. Субъекты, которые не оправились от токсичности в результате предшествующей противоопухолевой терапии до степени тяжести менее 2 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE) v4.0, за исключением алопеции и бесплодия.
4. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.
5. Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, по мнению исследователя, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
6. Активное злокачественное новообразование (за исключением аденокарциномы легкого или окончательно пролеченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ) в течение последних 24 месяцев.
7. Серьезная операция в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
8. Кровотечения или тромботические расстройства или использование антикоагулянтов, таких как варфарин или аналогичные препараты, требующие мониторинга терапевтического международного нормализованного отношения (МНО). (Допускается лечение низкомолекулярным гепарином.)
9. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
10. Активная инфекция (любая инфекция, требующая лечения).
11. Симптоматическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС).
12. Субъекты, имеющие протеинурию более 1+ при тестировании мочи с помощью полосок, будут подвергаться 24-часовому сбору мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с содержанием белка в моче больше или равным 1 г/24 часа не будут допущены к участию.
13. Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению исследователя (исследователей), препятствует участию субъекта в клиническом исследовании или препятствует его завершению.
14. Назначена операция во время исследования.