Klopidogreelin farmakogeneettinen ja farmakokineettinen tutkimus (PPSC)

Farmakogeneettisten ja farmakokineettisten tekijöiden yhdistäminen klopidogreelin heikon vasteen ja kliinisten tulosten kanssa potilailla, joilla on sepelvaltimostentti-istutus: rekisteröintitutkimus

Julkaistut tiedot, jotka yhdistävät klopidogreelin reagoimattomuuden haitallisiin iskeemisiin tapahtumiin, viittaavat siihen, että klopidogreelin aiheuttaman verihiutaleiden eston voimakkuutta voidaan seurata ja säätää yksilöllisesti. Tätä on testattu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (ARCTIC, GRAVITAS ja TRIGGER-PCI), mutta verihiutaleiden reaktiivisuuden vähentämisestä huolimatta verihiutaleiden toiminnan seurantaan perustuva hoidon säätöstrategia ei vähentänyt sydämen iskeemisten tapahtumien ilmaantuvuutta1, mikä osoittaa, että useimmat farmakodynaamiset testit seurattu verihiutaleiden vastainen hoito epäonnistui toistaiseksi.

Tämän vuoksi suoritimme tämän rekisteröintitutkimuksen tutkiaksemme, liittyvätkö farmakogeneettiset ja farmakokineettiset tekijät alhaiseen klopidogreelin vasteeseen sekä kliiniseen lopputulokseen, ja pyrimme tarjoamaan uusia tavoitteita yksilölliselle verihiutaleiden vastaiselle hoidolle.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Rekrytoi peräkkäin kaikki stentti-istutuksen saaneet potilaat ja ottavat aspiriinia 100 mg ja klopidogreelia 75 mg kerran päivässä (7.00) yli 5 päivän ajan.
2. yli 18-vuotias potilas;
3. Allekirjoitettu suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. jotka eivät siedä aspiriini- tai klopidogreelihoitoa (esim. allergiset reaktiot tai maha-suolikanavan verenvuoto);
2. käytät lääkkeitä, jotka voivat häiritä klopidogreelin verihiutaleiden vastaista tehoa (esim. K-vitamiiniantagonistit, suorat oraaliset antikoagulantit tai ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet);
3. joilla on myelodysplastinen oireyhtymä tai epänormaalit verihiutaleiden perustason määrät < 80 × 10∧9/l tai > 450 × 10∧9/l;
4. hemoglobiini < 90 g/l;
5. jolla on ollut aivoverenvuotoa 1 vuoden sisällä;
6. raskauden aikana.

Kliinisen tiedon kerääminen:

1. Potilaan perusominaisuudet.
2. Diagnoosi ja monimutkaiset sairaudet.
3. Lääketieteellinen hoito ja interventiohoito.

Menetelmät:

Verinäytteet otetaan 5 päivää klopidogreelin ottamisen jälkeen geneettisen testauksen suorittamiseksi ja valonläpäisyaggregaation (LTA) ja klopidogreelin, klopidogreelin väli- ja aktiivisten metaboliittien seerumipitoisuuksien määrittämiseksi. LTA on määritettävä uudelleen 1 kuukauden kuluttua klopidogreelin nauttimisesta. Klopidogreelin alhainen vaste määritellään siten, että verihiutaleiden aggregaation (IPA) esto vasteena 5 µM ADP:lle on yli 40 %. Kliininen seuranta suoritetaan 1 kuukauden, 6 kuukauden ja 1 vuoden kuluttua potilaiden mukaan ottamisesta. Merkittävimmät kardiovaskulaariset haittatapahtumat (MACE) määritetään kuolemaksi, ei-fataliksi sydäninfarktiksi (MI), iskeemiseksi aivohalvaukseksi. Farmakogeneettisten ja farmakokineettisten tekijöiden yhteydet klopidogreelin alhaiseen vasteeseen ja kliinisen tuloksen kanssa analysoidaan.

Testit:

1. ADP:n aiheuttama verihiutaleiden aggregaatio: LTA vasteena 5 μM ADP:lle.
2. Arakidonihapon (AA) indusoima verihiutaleiden aggregaatio: LTA vasteena 1 mM AA:lle.
3. Klopidogreelin, 2-oksoklopidogreelin ja sen tiolimetaboliitin samanaikainen havaitseminen ihmisen plasmassa korkean erotuskyvyn nestekromatografia-tandem-massaspektrometria (HPLC-MS/MS) -menetelmällä.
4. ABCB1, CYP2C19, paraoksonaasi 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12 GWAS-skannaus tai genotyypitys.

Otoskoko: Suunnittelemme rekrytoivamme 1800 potilasta.

Kliininen seuranta: 1 kuukausi, 6 kuukautta ja 1 vuosi potilaiden mukaan ottamisesta.

Tärkeimmät haitalliset kardiovaskulaariset tapahtumat (MACE): Kuolema, ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti, iskeeminen aivohalvaus.

Pienet haitalliset kardiovaskulaariset tapahtumat: sairaalahoito, revaskularisaatio, stenttitromboosi (ARC-määritelmä) ja vähäinen, kohtalainen ja suuri verenvuoto (TIMI-määritelmä).