Farmacogenetische en farmacokinetische studie van clopidogrel (PPSC)

Associaties van farmacogenetische en farmacokinetische factoren met clopidogrel Lage respons en klinisch resultaat bij patiënten met coronaire stentimplantatie: een registratieonderzoek

Gepubliceerde gegevens die een verband leggen tussen de niet-reactiviteit van clopidogrel en nadelige ischemische gebeurtenissen leiden tot de suggestie dat de omvang van de bloedplaatjesremming door clopidogrel kan worden gecontroleerd en individueel kan worden aangepast. Dit is getest in gerandomiseerde klinische onderzoeken (ARCTIC, GRAVITAS en TRIGGER-PCI), maar ondanks het verminderen van de reactiviteit van de bloedplaatjes, verminderde een strategie van therapieaanpassing op basis van het monitoren van de bloedplaatjesfunctie niet de incidentie van cardiale ischemische gebeurtenissen1, wat aangeeft dat de meeste farmacodynamische tests gecontroleerde bloedplaatjesaggregatieremmers hebben tot nu toe gefaald.

Daarom hebben we dit registratieonderzoek uitgevoerd om te onderzoeken of de farmacogenetische en farmacokinetische factoren verband houden met een lage respons van clopidogrel en met de klinische uitkomst, en om nieuwe doelen te bieden voor de geïndividualiseerde anti-bloedplaatjesbehandeling.

Inclusiecriteria:

1. Rekruteer achtereenvolgens alle patiënten die een stentimplantatie ondergaan en gedurende meer dan 5 dagen eenmaal daags 100 mg aspirine en 75 mg clopidogrel (7.00 uur 's ochtends) innemen.
2. Patiënt >18 jaar;
3. Ondertekende geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. intolerantie voor behandeling met aspirine of clopidogrel (bijv. allergische reacties of gastro-intestinale bloedingen);
2. medicatie inneemt die de plaatjesaggregatieremmende werkzaamheid van clopidogrel zou kunnen verstoren (bijv. vitamine K-antagonisten, directe orale anticoagulantia of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen);
3. met myelodysplastisch syndroom of abnormaal aantal bloedplaatjes bij baseline van < 80 × 10∧9/l of > 450 × 10∧9/l;
4. hemoglobine < 90g/L;
5. met een voorgeschiedenis van hersenbloeding binnen 1 jaar;
6. tijdens de zwangerschap.

Klinische gegevensverzameling:

1. Basiskenmerken van patiënten.
2. Diagnose en gecompliceerde ziekten.
3. Medische behandeling en interventionele behandeling.

methoden:

Vijf dagen nadat de patiënt clopidogrel heeft ingenomen, worden er bloedmonsters genomen om de genetische tests uit te voeren en de lichttransmissie-aggregatie (LTA) en de serumspiegels van de moederstof clopidogrel, intermediaire en actieve metabolieten van clopidogrel te bepalen. De LTA moet 1 maand na inname van clopidogrel opnieuw worden bepaald. Clopidogrel lage respons wordt gedefinieerd als de remming van de bloedplaatjesaggregatie (IPA) als reactie op 5μM ADP meer dan 40% is. Klinische follow-up zal worden uitgevoerd 1 maand, 6 maand en 1 jaar na opname van de patiënten. Ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) zijn ingesteld als overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI), ischemische beroerte. Associaties van de farmacogenetische en farmacokinetische factoren met clopidogrel lage respons en klinische uitkomst zullen worden geanalyseerd.

testen:

1. ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: LTA als reactie op 5 μM ADP.
2. Door arachidonzuur (AA) geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: LTA als reactie op 1 mM AA.
3. Gelijktijdige detectie van clopidogrel, 2-oxo-clopidogrel en zijn thiolmetaboliet in humaan plasma door middel van de hogedrukvloeistofchromatografie-tandem-massaspectrometriemethode (HPLC-MS/MS).
4. GWAS-scan of genotypering van ABCB1, CYP2C19, paraoxonase 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Steekproefomvang: we zijn van plan om 1800 patiënten te rekruteren.

Klinische follow-up: 1 maand, 6 maand en 1 jaar na opname van de patiënten.

Ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE): overlijden, niet-fataal MI, ischemische beroerte.

Kleine nadelige cardiovasculaire voorvallen: ziekenhuisopname, revascularisatie, stenttrombose (ARC-definitie) en lichte, matige en ernstige bloedingen (TIMI-definitie).