Фармакогенетическое и фармакокинетическое исследование клопидогреля (PPSC)

Ассоциации фармакогенетических и фармакокинетических факторов с низким ответом на клопидогрел и клиническим исходом у пациентов с имплантацией коронарного стента: регистрационное исследование

Опубликованные данные, связывающие отсутствие реакции на клопидогрел с неблагоприятными ишемическими явлениями, позволяют предположить, что величину ингибирования тромбоцитов клопидогрелом можно контролировать и регулировать индивидуально. Это было проверено в рандомизированных клинических исследованиях (ARCTIC, GRAVITAS и TRIGGER-PCI), но, несмотря на снижение реактивности тромбоцитов, стратегия коррекции терапии, основанная на мониторинге функции тромбоцитов, не снижала частоту сердечной ишемии1, что указывает на то, что большинство фармакодинамических тестов контролируемая антитромбоцитарная терапия пока не удалась.

Соответственно, мы провели это регистрационное исследование, чтобы выяснить, связаны ли фармакогенетические и фармакокинетические факторы с низким ответом на клопидогрел, а также с клиническим исходом, и стремились обеспечить новые цели для индивидуального антитромбоцитарного лечения.

Критерии включения:

1. Последовательно набирают всех пациентов, которые получают имплантацию стента и принимают аспирин 100 мг и клопидогрел 75 мг один раз в день (7:00 утра) в течение более 5 дней.
2. Пациент в возрасте >18 лет;
3. Подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. непереносимость лечения аспирином или клопидогрелем (например, аллергические реакции или желудочно-кишечные кровотечения);
2. прием лекарств, которые могут повлиять на антитромбоцитарную эффективность клопидогреля (например, антагонисты витамина К, пероральные антикоагулянты прямого действия или нестероидные противовоспалительные препараты);
3. с миелодиспластическим синдромом или аномальным исходным количеством тромбоцитов <80 × 10∧9/л или > 450 × 10∧9/л;
4. гемоглобин < 90 г/л;
5. с кровоизлиянием в мозг в течение 1 года в анамнезе;
6. во время беременности.

Сбор клинических данных:

1. Основные характеристики пациентов.
2. Диагностика и осложненные заболевания.
3. Медикаментозное и интервенционное лечение.

Методы:

Образцы крови собирают через 5 дней после приема клопидогреля у пациентов для проведения генетического тестирования и определения агрегации светопропускания (LTA) и сывороточных уровней исходного клопидогреля, промежуточных и активных метаболитов клопидогреля. LTA повторно определяют через 1 месяц после приема клопидогреля. Низкий ответ клопидогреля определяется как ингибирование агрегации тромбоцитов (IPA) в ответ на 5 мкМ АДФ более чем на 40%. Клиническое наблюдение будет проводиться через 1 месяц, 6 месяцев и 1 год после включения пациентов. К основным неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям (СССО) относят смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт. Будут проанализированы ассоциации фармакогенетических и фармакокинетических факторов с низким ответом на клопидогрел и клиническим исходом.

Тесты:

1. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов: LTA в ответ на 5 мкМ АДФ.
2. Агрегация тромбоцитов, индуцированная арахидоновой кислотой (АК): LTA в ответ на 1 мМ АК.
3. Одновременное определение клопидогреля, 2-оксо-клопидогреля и его тиолового метаболита в плазме человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС).
4. GWAS-сканирование или генотипирование ABCB1, CYP2C19, параоксоназы 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Размер выборки: мы планируем набрать 1800 пациентов.

Клиническое наблюдение: через 1 месяц, 6 месяцев и 1 год после включения пациентов.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE): смерть, несмертельный ИМ, ишемический инсульт.

Незначительные неблагоприятные сердечно-сосудистые события: госпитализация, реваскуляризация, тромбоз стента (определение ARC) и малые, средние и большие кровотечения (определение TIMI).