Pharmakogenetische und pharmakokinetische Untersuchung von Clopidogrel (PPSC)

Zusammenhänge der pharmakogenetischen und pharmakokinetischen Faktoren mit Clopidogrel. Geringe Reaktion und klinisches Ergebnis bei Patienten mit Koronarstentimplantation: eine Registrierungsstudie

Veröffentlichte Daten, die das Nichtansprechen von Clopidogrel auf unerwünschte ischämische Ereignisse in Verbindung bringen, legen den Schluss nahe, dass das Ausmaß der Thrombozytenhemmung durch Clopidogrel überwacht und individuell angepasst werden kann. Dies wurde in randomisierten klinischen Studien (ARCTIC, GRAVITAS und TRIGGER-PCI) getestet, aber trotz der Verringerung der Thrombozytenreaktivität konnte eine auf der Überwachung der Thrombozytenfunktion basierende Therapieanpassungsstrategie die Inzidenz kardialer ischämischer Ereignisse nicht verringern1, was darauf hindeutet, dass die meisten pharmakodynamischen Tests Die überwachte Thrombozytenaggregationshemmung ist bislang erfolglos geblieben.

Wir führten daher diese Registrierungsstudie durch, um zu untersuchen, ob die pharmakogenetischen und pharmakokinetischen Faktoren mit der geringen Reaktion und dem klinischen Ergebnis von Clopidogrel in Zusammenhang stehen, und zielten darauf ab, neue Ziele für die individualisierte Thrombozytenaggregationshemmung bereitzustellen.

Einschlusskriterien:

1. Rekrutieren Sie nacheinander alle Patienten, die eine Stentimplantation erhalten und mehr als 5 Tage lang einmal täglich (7:00 Uhr) Aspirin 100 mg und Clopidogrel 75 mg einnehmen.
2. Patient >18 Jahre alt;
3. Unterzeichnete Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit Aspirin oder Clopidogrel (z. B. allergische Reaktionen oder Magen-Darm-Blutungen);
2. Einnahme von Arzneimitteln, die die blutplättchenhemmende Wirksamkeit von Clopidogrel beeinträchtigen könnten (z. B. Vitamin-K-Antagonisten, direkte orale Antikoagulanzien oder nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel);
3. mit myelodysplastischem Syndrom oder abnormalen Ausgangs-Thrombozytenzahlen von < 80 × 10∧9/L oder > 450 × 10∧9/L;
4. Hämoglobin < 90 g/L;
5. mit einer Vorgeschichte von Hirnblutungen innerhalb eines Jahres;
6. in der Schwangerschaft.

Klinische Datenerfassung:

1. Grundlegende Merkmale des Patienten.
2. Diagnose und komplizierte Krankheiten.
3. Medizinische Behandlung und interventionelle Behandlung.

Methoden:

Blutproben werden 5 Tage nach der Einnahme von Clopidogrel durch die Patienten entnommen, um die Gentests durchzuführen und die Lichtdurchlässigkeitsaggregation (LTA) sowie die Serumspiegel des Mutterclopidogrels, der Zwischenprodukte und der aktiven Metaboliten von Clopidogrel zu bestimmen. LTA soll 1 Monat nach Einnahme von Clopidogrel neu bestimmt werden. Eine niedrige Clopidogrel-Reaktion ist definiert als eine Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA) als Reaktion auf 5 μM ADP von mehr als 40 %. Die klinische Nachuntersuchung erfolgt 1 Monat, 6 Monate und 1 Jahr nach Einschluss der Patienten. Zu den schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) zählen Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) und ischämischer Schlaganfall. Assoziationen der pharmakogenetischen und pharmakokinetischen Faktoren mit geringem Ansprechen und klinischem Ergebnis von Clopidogrel werden analysiert.

Tests:

1. ADP-induzierte Thrombozytenaggregation: LTA als Reaktion auf 5 μM ADP.
2. Arachidonsäure (AA)-induzierte Thrombozytenaggregation: LTA als Reaktion auf 1 mM AA.
3. Gleichzeitiger Nachweis von Clopidogrel, 2-Oxo-Clopidogrel und seinem Thiol-Metaboliten in menschlichem Plasma durch die Methode der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (HPLC-MS/MS).
4. GWAS-Scan oder Genotypisierung von ABCB1, CYP2C19, Paraoxonase 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Stichprobengröße: Wir planen, 1800 Patienten zu rekrutieren.

Klinische Nachbeobachtung: 1 Monat, 6 Monate und 1 Jahr nach Einschluss der Patienten.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE): Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall.

Geringfügige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse: Krankenhausaufenthalt, Revaskularisierung, Stentthrombose (ARC-Definition) und leichte, mittelschwere und schwere Blutungen (TIMI-Definition).