Badanie farmakogenetyczne i farmakokinetyczne klopidogrelu (PPSC)

Związek czynników farmakogenetycznych i farmakokinetycznych z klopidogrelem Niska odpowiedź i wyniki kliniczne u pacjentów z implantacją stentu wieńcowego: badanie rejestracyjne

Opublikowane dane łączące brak odpowiedzi na klopidogrel z niepożądanymi zdarzeniami niedokrwiennymi sugerują, że stopień hamowania płytek krwi przez klopidogrel można monitorować i indywidualnie dostosowywać. Zostało to przetestowane w randomizowanych badaniach klinicznych (ARCTIC, GRAVITAS i TRIGGER-PCI), ale pomimo zmniejszenia reaktywności płytek, strategia dostosowania terapii oparta na monitorowaniu czynności płytek krwi nie zmniejszyła częstości incydentów niedokrwiennych serca1, co wskazuje, że większość testów farmakodynamicznych dotychczas monitorowane leczenie przeciwpłytkowe nie powiodło się.

W związku z tym przeprowadziliśmy to badanie rejestracyjne, aby zbadać, czy czynniki farmakogenetyczne i farmakokinetyczne są związane z niską odpowiedzią na klopidogrel, jak również wynikami klinicznymi, i miało na celu zapewnienie nowych celów dla zindywidualizowanego leczenia przeciwpłytkowego.

Kryteria przyjęcia:

1. Sukcesywnie rekrutuj wszystkich pacjentów, którzy otrzymują implantację stentu i przyjmują aspirynę 100 mg i klopidogrel 75 mg raz dziennie (7:00 rano) przez ponad 5 dni.
2. Pacjent w wieku >18 lat;
3. Podpisana zgoda informacyjna.

Kryteria wyłączenia:

1. nietolerujące leczenia aspiryną lub klopidogrelem (np. reakcje alergiczne lub krwawienia z przewodu pokarmowego);
2. przyjmowanie leków, które mogą wpływać na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu (np. antagoniści witaminy K, bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe lub niesteroidowe leki przeciwzapalne);
3. z zespołem mielodysplastycznym lub nieprawidłową wyjściową liczbą płytek krwi < 80 × 10∧9/l lub > 450 × 10∧9/l;
4. hemoglobina < 90 g/l;
5. z historią krwotoku mózgowego w ciągu 1 roku;
6. w ciąży.

Gromadzenie danych klinicznych:

1. Podstawowe cechy pacjentów.
2. Diagnostyka i powikłane choroby.
3. Leczenie zachowawcze i interwencyjne.

Metody:

Próbki krwi pobiera się 5 dni po przyjęciu klopidogrelu przez pacjentów w celu wykonania badań genetycznych i oznaczenia agregacji przepuszczalności światła (LTA) oraz stężenia w surowicy macierzystego klopidogrelu, pośrednich i aktywnych metabolitów klopidogrelu. LTA należy ponownie oznaczyć po 1 miesiącu od przyjęcia klopidogrelu. Niską odpowiedź na klopidogrel definiuje się jako zahamowanie agregacji płytek krwi (IPA) w odpowiedzi na 5 μM ADP o ponad 40%. Obserwacja kliniczna zostanie przeprowadzona po 1 miesiącu, 6 miesiącach i 1 roku po włączeniu pacjentów. Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) to zgon, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar niedokrwienny. Przeanalizowane zostaną związki czynników farmakogenetycznych i farmakokinetycznych z niską odpowiedzią na klopidogrel i wynikami klinicznymi.

Testy:

1. Agregacja płytek indukowana przez ADP: LTA w odpowiedzi na 5 μM ADP.
2. Agregacja płytek indukowana kwasem arachidonowym (AA): LTA w odpowiedzi na 1 mM AA.
3. Jednoczesne wykrywanie klopidogrelu, 2-okso-klopidogrelu i jego tiolowego metabolitu w ludzkim osoczu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (HPLC-MS/MS).
4. Skan GWAS lub genotypowanie ABCB1, CYP2C19, paraoksonazy 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Wielkość próby: Planujemy rekrutację 1800 pacjentów.

Obserwacja kliniczna: 1 miesiąc, 6 miesięcy i 1 rok po uwzględnieniu pacjentów.

Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE): zgon, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar niedokrwienny.

Drobne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe: hospitalizacja, rewaskularyzacja, zakrzepica w stencie (definicja ARC) oraz niewielkie, umiarkowane i poważne krwawienia (definicja TIMI).