Farmakogenetisk och farmakokinetisk studie av klopidogrel (PPSC)

Associationer av farmakogenetiska och farmakokinetiska faktorer med klopidogrel lågt svar och kliniskt resultat hos patienter med koronar stentimplantation: en registreringsstudie

Publicerade data som kopplar samman klopidogrels bristande känslighet för biverkningar av ischemiska händelser leder till förslaget att omfattningen av trombocythämningen av klopidogrel kan övervakas och justeras individuellt. Detta har testats i randomiserade kliniska prövningar (ARCTIC, GRAVITAS och TRIGGER-PCI), men trots minskad trombocytreaktivitet minskade inte en strategi för behandlingsjustering baserad på trombocytfunktionsövervakning förekomsten av hjärt-ischemiska händelser1, vilket indikerar att de flesta farmakodynamiska tester övervakad trombocytbehandling misslyckades hittills.

Vi utförde följaktligen denna registreringsstudie för att undersöka om de farmakogenetiska och farmakokinetiska faktorerna är associerade med klopidogrel lågt svar såväl som kliniskt utfall, och syftade till att tillhandahålla nya mål för den individualiserade anti-trombocytbehandlingen.

Inklusionskriterier:

1. Rekrytera successivt alla patienter som får stentimplantation och tar aspirin 100 mg och klopidogrel 75 mg en gång dagligen (07:00) i mer än 5 dagar.
2. Patient >18 år;
3. Undertecknat informera samtycke.

Exklusions kriterier:

1. intolerant med aspirin- eller klopidogrelbehandling (t. allergiska reaktioner eller gastrointestinala blödningar);
2. tar medicin som kan störa trombocythämmande effekt av klopidogrel (t. vitamin K-antagonister, direkta orala antikoagulantia eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel);
3. med myelodysplastiskt syndrom eller onormalt antal trombocyter vid baslinjen på < 80 × 10∧9/L eller > 450 × 10∧9/L;
4. hemoglobin < 90g/L;
5. med en historia av hjärnblödning inom 1 år;
6. under graviditeten.

Klinisk datainsamling:

1. Patienternas grundläggande egenskaper.
2. Diagnos och komplicerade sjukdomar.
3. Medicinsk behandling och interventionell behandling.

Metoder:

Blodprover tas 5 dagar efter att patienten tagit klopidogrel för att utföra det genetiska testet och bestämma ljustransmittansaggregationen (LTA) och serumnivåerna av moder-klopidogrel, intermediära och aktiva metaboliter av klopidogrel. LTA ska återbestämmas 1 månad efter intag av klopidogrel. Klopidogrel lågt svar definieras som att hämningen av trombocytaggregation (IPA) som svar på 5 μM ADP är mer än 40 %. Klinisk uppföljning kommer att utföras 1 månad, 6 månader och 1 år efter att patienterna inkluderats. Major adverse cardiovascular events (MACE) sätts som död, icke-fatal myokardinfarkt (MI), ischemisk stroke. Samband mellan farmakogenetiska och farmakokinetiska faktorer med klopidogrel lågt svar och kliniskt utfall kommer att analyseras.

Tester:

1. ADP-inducerad trombocytaggregation: LTA som svar på 5μM ADP.
2. Arakidonsyra (AA)-inducerad trombocytaggregation: LTA som svar på 1 mM AA.
3. Samtidig detektering av klopidogrel, 2-oxo-klopidogrel och dess tiolmetabolit i human plasma med högpresterande vätskekromatografi-tandem masspektrometri (HPLC-MS/MS)-metoden.
4. GWAS-skanning eller genotypning av ABCB1, CYP2C19, paraoxonas 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Provstorlek: Vi planerar att rekrytera 1800 patienter.

Klinisk uppföljning: 1 månad, 6 månader och 1 år efter att patienterna inkluderats.

Större kardiovaskulära händelser (MACE): Död, icke-dödlig hjärtinfarkt, ischemisk stroke.

Mindre negativa kardiovaskulära händelser: Sjukhusinläggning, revaskularisering, stenttrombos (ARC-definition) och mindre, måttlig och större blödning (TIMI-definition).