Farmakogenetická a farmakokinetická studie klopidogrelu (PPSC)

Asociace farmakogenetických a farmakokinetických faktorů s nízkou odezvou na klopidogrel a klinickým výsledkem u pacientů s implantací koronárního stentu: registrační studie

Publikovaná data spojující nereagování na klopidogrel s nežádoucími ischemickými příhodami vedou k názoru, že velikost inhibice trombocytů klopidogrelem může být monitorována a individuálně upravena. To bylo testováno v randomizovaných klinických studiích (ARCTIC, GRAVITAS a TRIGGER-PCI), ale i přes snížení reaktivity trombocytů strategie úpravy terapie založená na monitorování funkce trombocytů nesnížila výskyt srdečních ischemických příhod1, což ukazuje, že většina farmakodynamických testů sledovaná protidestičková léčba zatím selhala.

V souladu s tím jsme provedli tuto registrační studii, abychom zjistili, zda farmakogenetické a farmakokinetické faktory jsou spojeny s nízkou odpovědí na klopidogrel, stejně jako s klinickým výsledkem, a zaměřili jsme se na poskytnutí nových cílů pro individualizovanou protidestičkovou léčbu.

Kritéria pro zařazení:

1. Postupně zařaďte všechny pacienty, kterým je implantován stent a užívají aspirin 100 mg a klopidogrel 75 mg jednou denně (7:00) po dobu delší než 5 dní.
2. Pacient ve věku >18 let;
3. Podepsaný informativní souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. při nesnášenlivosti léčby aspirinem nebo klopidogrelem (např. alergické reakce nebo gastrointestinální krvácení);
2. užívání léků, které by mohly interferovat s protidestičkovou účinností klopidogrelu (např. antagonisté vitaminu K, přímá perorální antikoagulancia nebo nesteroidní protizánětlivá léčiva);
3. s myelodysplastickým syndromem nebo abnormálním výchozím počtem krevních destiček < 80 × 10∧9/l nebo > 450 × 10∧9/l;
4. hemoglobin < 90 g/l;
5. s anamnézou mozkového krvácení do 1 roku;
6. v těhotenství.

Sběr klinických dat:

1. Základní charakteristiky pacientů.
2. Diagnostika a komplikovaná onemocnění.
3. Medikamentózní léčba a intervenční léčba.

Metody:

Vzorky krve se odebírají 5 dní po užití klopidogrelu pacientům k provedení genetického testování a stanovení agregace propustnosti světla (LTA) a sérových hladin mateřského klopidogrelu, intermediárních a aktivních metabolitů klopidogrelu. LTA se má znovu stanovit 1 měsíc po konzumaci klopidogrelu. Nízká odpověď na klopidogrel je definována jako inhibice agregace krevních destiček (IPA) v reakci na 5μM ADP je více než 40 %. Klinické sledování bude provedeno 1 měsíc, 6 měsíců a 1 rok po zařazení pacientů. Hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) jsou stanoveny jako úmrtí, nefatální infarkt myokardu (MI), ischemická cévní mozková příhoda. Budou analyzovány asociace farmakogenetických a farmakokinetických faktorů s nízkou odpovědí na klopidogrel a klinickým výsledkem.

testy:

1. ADP-indukovaná agregace krevních destiček: LTA jako odpověď na 5μM ADP.
2. Agregace krevních destiček indukovaná kyselinou arachidonovou (AA): LTA v reakci na 1 mM AA.
3. Simultánní detekce klopidogrelu, 2-oxo-klopidogrelu a jeho thiolového metabolitu v lidské plazmě metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie (HPLC-MS/MS).
4. GWAS sken nebo genotypizace ABCB1,CYP2C19, paraoxonázy 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Velikost vzorku: Plánujeme přijmout 1800 pacientů.

Klinické sledování: 1 měsíc, 6 měsíců a 1 rok po zařazení pacientů.

Velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE): Smrt, nefatální IM, ischemická cévní mozková příhoda.

Menší nežádoucí kardiovaskulární příhody: Hospitalizace, revaskularizace, trombóza stentu (definice ARC) a malé, střední a velké krvácení (definice TIMI).