Estudio Farmacogenético y Farmacocinético de Clopidogrel (PPSC)

Asociaciones de los factores farmacogenéticos y farmacocinéticos con la respuesta baja de clopidogrel y el resultado clínico en pacientes con implante de stent coronario: un estudio de registro

Los datos publicados que vinculan la falta de respuesta al clopidogrel con los eventos isquémicos adversos sugieren que la magnitud de la inhibición plaquetaria por el clopidogrel puede monitorearse y ajustarse individualmente. Esto ha sido probado en ensayos clínicos aleatorizados (ARCTIC, GRAVITAS y TRIGGER-PCI), pero a pesar de reducir la reactividad plaquetaria, una estrategia de ajuste de la terapia basada en el monitoreo de la función plaquetaria no redujo la incidencia de eventos isquémicos cardíacos1, lo que indica que la mayoría de las pruebas farmacodinámicas El tratamiento antiplaquetario monitoreado fracasó hasta el momento.

En consecuencia, realizamos este estudio de registro para investigar si los factores farmacogenéticos y farmacocinéticos están asociados con la baja respuesta al clopidogrel, así como con el resultado clínico, y nuestro objetivo era proporcionar nuevos objetivos para el tratamiento antiplaquetario individualizado.

Criterios de inclusión:

1. Reclutar sucesivamente a todos los pacientes que reciben implantación de stent y toman aspirina 100 mg y clopidogrel 75 mg una vez al día (7:00 am) durante más de 5 días.
2. Paciente mayor de 18 años;
3. Consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

1. Intolerante al tratamiento con aspirina o clopidogrel (p. reacciones alérgicas o sangrado gastrointestinal);
2. tomando medicamentos que podrían interferir con la eficacia antiplaquetaria de clopidogrel (p. antagonistas de la vitamina K, anticoagulantes orales directos o antiinflamatorios no esteroideos);
3. con síndrome mielodisplásico o recuentos de plaquetas basales anormales de < 80 × 10∧9/L o > 450 × 10∧9/L;
4. hemoglobina < 90 g/L;
5. con antecedentes de hemorragia cerebral dentro de 1 año;
6. en el embarazo

Recopilación de datos clínicos:

1. Características básicas de los pacientes.
2. Diagnóstico y enfermedades complicadas.
3. Tratamiento médico y tratamiento intervencionista.

Métodos:

Se recolectan muestras de sangre 5 días después de que los pacientes toman clopidogrel para realizar las pruebas genéticas y determinar la agregación de transmisión de luz (LTA) y los niveles séricos del clopidogrel original, los metabolitos intermedios y activos de clopidogrel. El LTA se vuelve a determinar 1 mes después del consumo de clopidogrel. La respuesta baja de clopidogrel se define como que la inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) en respuesta a ADP 5μM es superior al 40%. El seguimiento clínico se realizará al mes, a los 6 meses y al año de los pacientes incluidos. Los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) se definen como muerte, infarto de miocardio (IM) no fatal, accidente cerebrovascular isquémico. Se analizarán las asociaciones de los factores farmacogenéticos y farmacocinéticos con la baja respuesta al clopidogrel y el resultado clínico.

Pruebas:

1. Agregación plaquetaria inducida por ADP: LTA en respuesta a ADP 5 μM.
2. Agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico (AA): LTA en respuesta a AA 1 mM.
3. Detección simultánea de clopidogrel, 2-oxo-clopidogrel y su metabolito tiol en plasma humano mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS).
4. Escaneo GWAS o genotipado de ABCB1,CYP2C19, paraoxonasa 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Tamaño de la muestra: Planeamos reclutar 1800 pacientes.

Seguimiento clínico: 1 mes, 6 meses y 1 año después de los pacientes incluidos.

Eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE): muerte, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular isquémico.

Eventos adversos cardiovasculares menores: Hospitalización, revascularización, trombosis del stent (definición ARC) y sangrado menor, moderado y mayor (definición TIMI).