Studio farmacogenetico e farmacocinetico di Clopidogrel (PPSC)

Associazioni dei fattori farmacogenetici e farmacocinetici con clopidogrel bassa risposta ed esito clinico nei pazienti con impianto di stent coronarico: uno studio di registrazione

I dati pubblicati che collegano la non responsività del clopidogrel agli eventi ischemici avversi portano a suggerire che l'entità dell'inibizione piastrinica da parte del clopidogrel può essere monitorata e regolata individualmente. Questo è stato testato in studi clinici randomizzati (ARCTIC, GRAVITAS e TRIGGER-PCI), ma nonostante la riduzione della reattività piastrinica, una strategia di aggiustamento della terapia basata sul monitoraggio della funzione piastrinica non ha ridotto l'incidenza di eventi ischemici cardiaci1, il che indica che la maggior parte dei test farmacodinamici finora il trattamento antipiastrinico monitorato non è riuscito.

Di conseguenza, abbiamo eseguito questo studio di registrazione per indagare se i fattori farmacogenetici e farmacocinetici sono associati alla bassa risposta al clopidogrel e all'esito clinico e mirato a fornire nuovi obiettivi per il trattamento antipiastrinico individualizzato.

Criterio di inclusione:

1. Reclutare successivamente tutti i pazienti che ricevono l'impianto di stent e assumono aspirina 100 mg e clopidogrel 75 mg una volta al giorno (7:00) per più di 5 giorni.
2. Paziente di età >18 anni;
3. Consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

1. intolleranti al trattamento con aspirina o clopidogrel (ad es. reazioni allergiche o sanguinamento gastrointestinale);
2. assumere farmaci che potrebbero interferire con l'efficacia antiaggregante di clopidogrel (ad es. antagonisti della vitamina K, anticoagulanti orali diretti o farmaci antinfiammatori non steroidei);
3. con sindrome mielodisplastica o conta piastrinica anormale al basale < 80 × 10∧9/L o > 450 × 10∧9/L;
4. emoglobina < 90 g/L;
5. con una storia di emorragia cerebrale entro 1 anno;
6. in gravidanza.

Raccolta dati clinici:

1. Caratteristiche di base dei pazienti.
2. Diagnosi e malattie complicate.
3. Trattamento medico e trattamento interventistico.

Metodi:

I campioni di sangue vengono raccolti 5 giorni dopo l'assunzione di clopidogrel da parte dei pazienti per eseguire il test genetico e determinare l'aggregazione di trasmissione della luce (LTA) e i livelli sierici del clopidogrel progenitore, dei metaboliti intermedi e attivi di clopidogrel. LTA deve essere rideterminato 1 mese dopo il consumo di clopidogrel. La risposta bassa di clopidogrel è definita come l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) in risposta a 5μM di ADP è superiore al 40%. Il follow-up clinico verrà eseguito 1 mese, 6 mesi e 1 anno dopo l'inclusione dei pazienti. Gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) sono impostati come morte, infarto del miocardio (IM) non fatale, ictus ischemico. Verranno analizzate le associazioni dei fattori farmacogenetici e farmacocinetici con la bassa risposta al clopidogrel e l'esito clinico.

Test:

1. Aggregazione piastrinica indotta da ADP: LTA in risposta a 5μM di ADP.
2. Aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico (AA): LTA in risposta a 1 mM di AA.
3. Rilevamento simultaneo di clopidogrel, 2-oxo-clopidogrel e del suo metabolita tiolico nel plasma umano mediante il metodo della cromatografia liquida ad alte prestazioni-spettrometria di massa tandem (HPLC-MS/MS).
4. Scansione GWAS o genotipizzazione di ABCB1, CYP2C19, paraoxonasi 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Dimensione del campione: abbiamo in programma di reclutare 1800 pazienti.

Follow-up clinico: 1 mese, 6 mesi e 1 anno dopo l'inclusione dei pazienti.

Eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE): morte, IM non fatale, ictus ischemico.

Eventi cardiovascolari avversi minori: ospedalizzazione, rivascolarizzazione, trombosi dello stent (definizione ARC) e sanguinamento minore, moderato e maggiore (definizione TIMI).