Etude pharmacogénétique et pharmacocinétique du clopidogrel (PPSC)

Associations des facteurs pharmacogénétiques et pharmacocinétiques avec la faible réponse du clopidogrel et les résultats cliniques chez les patients ayant une implantation de stent coronaire : une étude d'enregistrement

Les données publiées établissant un lien entre l'absence de réponse au clopidogrel et les événements ischémiques indésirables suggèrent que l'ampleur de l'inhibition plaquettaire par le clopidogrel peut être surveillée et ajustée individuellement. Cela a été testé dans des essais cliniques randomisés (ARCTIC, GRAVITAS et TRIGGER-PCI), mais malgré la réduction de la réactivité plaquettaire, une stratégie d'ajustement thérapeutique basée sur la surveillance de la fonction plaquettaire n'a pas réduit l'incidence des événements ischémiques cardiaques1, ce qui indique que la plupart des tests pharmacodynamiques le traitement antiplaquettaire suivi a échoué jusqu'à présent.

Nous avons donc réalisé cette étude d'enregistrement pour déterminer si les facteurs pharmacogénétiques et pharmacocinétiques sont associés à une faible réponse au clopidogrel ainsi qu'au résultat clinique, et visons à fournir de nouvelles cibles pour le traitement antiplaquettaire individualisé.

Critère d'intégration:

1. Recruter successivement tous les patients qui reçoivent une implantation de stent et prendre de l'aspirine 100 mg et du clopidogrel 75 mg une fois par jour (7h00) pendant plus de 5 jours.
2. Patient âgé de plus de 18 ans ;
3. Consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

1. intolérance au traitement par l'aspirine ou le clopidogrel (par ex. réactions allergiques ou saignements gastro-intestinaux);
2. la prise de médicaments pouvant interférer avec l'efficacité antiplaquettaire du clopidogrel (par ex. antagonistes de la vitamine K, anticoagulants oraux directs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens) ;
3. avec un syndrome myélodysplasique ou une numération plaquettaire initiale anormale < 80 × 10∧9/L ou > 450 × 10∧9/L ;
4. hémoglobine < 90g/L ;
5. avec des antécédents d'hémorragie cérébrale dans l'année ;
6. pendant la grossesse.

Collecte de données cliniques :

1. Caractéristiques de base des patients.
2. Diagnostic et maladies compliquées.
3. Traitement médical et traitement interventionnel.

Méthodes :

Des échantillons de sang sont prélevés 5 jours après la prise de clopidogrel par les patients pour effectuer les tests génétiques et déterminer l'agrégation de transmission de la lumière (LTA) et les taux sériques du clopidogrel parent, des métabolites intermédiaires et actifs du clopidogrel. LTA est à re-déterminer 1 mois après la consommation de clopidogrel. La faible réponse au clopidogrel est définie comme l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA) en réponse à 5 μM d'ADP est supérieure à 40 %. Le suivi clinique sera effectué 1 mois, 6 mois et 1 an après l'inclusion des patients. Les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) sont définis comme le décès, l'infarctus du myocarde (IM) non mortel, l'AVC ischémique. Les associations des facteurs pharmacogénétiques et pharmacocinétiques avec la faible réponse du clopidogrel et les résultats cliniques seront analysées.

Essais :

1. Agrégation plaquettaire induite par l'ADP : LTA en réponse à 5 μM d'ADP.
2. Agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (AA) : LTA en réponse à 1 mM d'AA.
3. Détection simultanée du clopidogrel, du 2-oxo-clopidogrel et de son métabolite thiol dans le plasma humain par la méthode de chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse en tandem (HPLC-MS/MS).
4. Scan GWAS ou génotypage de ABCB1, CYP2C19, paraoxonase 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Taille de l'échantillon : Nous prévoyons de recruter 1800 patients.

Suivi clinique : 1 mois, 6 mois et 1 an après l'inclusion des patients.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) : décès, IDM non mortel, accident vasculaire cérébral ischémique.

Événements cardiovasculaires indésirables mineurs : hospitalisation, revascularisation, thrombose de stent (définition ARC) et hémorragie mineure, modérée et majeure (définition TIMI).