Estudo Farmacogenético e Farmacocinético do Clopidogrel (PPSC)

Associações dos Fatores Farmacogenéticos e Farmacocinéticos com a Baixa Resposta do Clopidogrel e Resultados Clínicos em Pacientes com Implante de Stent Coronário: um Estudo de Registro

Dados publicados relacionando a não responsividade do clopidogrel a eventos isquêmicos adversos levam à sugestão de que a magnitude da inibição plaquetária pelo clopidogrel pode ser monitorada e ajustada individualmente. Isso foi testado em ensaios clínicos randomizados (ARCTIC, GRAVITAS e TRIGGER-PCI), mas apesar de reduzir a reatividade plaquetária, uma estratégia de ajuste de terapia baseada no monitoramento da função plaquetária não reduziu a incidência de eventos isquêmicos cardíacos1, o que indica que a maioria dos testes farmacodinâmicos o tratamento antiplaquetário monitorado falhou até agora.

Conseqüentemente, realizamos este estudo de registro para investigar se os fatores farmacogenéticos e farmacocinéticos estão associados à baixa resposta ao clopidogrel, bem como ao resultado clínico, e visamos fornecer novos alvos para o tratamento antiplaquetário individualizado.

Critério de inclusão:

1. Recrutar sucessivamente todos os pacientes que recebem implante de stent e tomam aspirina 100 mg e clopidogrel 75 mg uma vez ao dia (7h00) por mais de 5 dias.
2. Paciente com idade >18 anos;
3. Consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

1. intolerantes ao tratamento com aspirina ou clopidogrel (p. reações alérgicas ou hemorragia gastrointestinal);
2. tomar medicamentos que possam interferir com a eficácia antiplaquetária do clopidogrel (p. antagonistas da vitamina K, anticoagulantes orais diretos ou anti-inflamatórios não esteróides);
3. com síndrome mielodisplásica ou contagens basais anormais de plaquetas < 80 × 10∧9/L ou > 450 × 10∧9/L;
4. hemoglobina < 90g/L;
5. com história de hemorragia cerebral há 1 ano;
6. na gravidez.

Coleta de dados clínicos:

1. Características básicas dos pacientes.
2. Diagnóstico e doenças complicadas.
3. Tratamento médico e tratamento intervencionista.

Métodos:

Amostras de sangue são coletadas 5 dias após o uso do clopidogrel pelos pacientes para realizar o teste genético e determinar a agregação de transmitância luminosa (LTA) e os níveis séricos do clopidogrel parental, metabólitos intermediários e ativos do clopidogrel. LTA deve ser redeterminado 1 mês após o consumo de clopidogrel. A baixa resposta do clopidogrel é definida como a inibição da agregação plaquetária (IPA) em resposta a 5μM de ADP é superior a 40%. O acompanhamento clínico será realizado 1 mês, 6 meses e 1 ano após a inclusão dos pacientes. Eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) são definidos como morte, infarto do miocárdio (IM) não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico. Serão analisadas as associações dos fatores farmacogenéticos e farmacocinéticos com a baixa resposta ao clopidogrel e evolução clínica.

Testes:

1. Agregação plaquetária induzida por ADP: LTA em resposta a 5μM de ADP.
2. Agregação plaquetária induzida por ácido araquidônico (AA): LTA em resposta a 1 mM de AA.
3. Detecção simultânea de clopidogrel, 2-oxo-clopidogrel e seu metabólito tiol no plasma humano pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência-espectrometria de massa em tandem (HPLC-MS/MS).
4. Varredura GWAS ou genotipagem de ABCB1, CYP2C19, paraoxonase 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Tamanho da amostra: Planejamos recrutar 1.800 pacientes.

Acompanhamento clínico: 1 mês, 6 meses e 1 ano após inclusão dos pacientes.

Eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE): morte, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico.

Eventos cardiovasculares adversos menores: hospitalização, revascularização, trombose de stent (definição ARC) e sangramento menor, moderado e maior (definição TIMI).