Farmakogenetisk og farmakokinetisk studie av klopidogrel (PPSC)

Sammenslutninger av farmakogenetiske og farmakokinetiske faktorer med klopidogrel lav respons og klinisk utfall hos pasienter med koronar stentimplantasjon: en registreringsstudie

Publiserte data som kobler klopidogrels manglende respons på uønskede iskemiske hendelser fører til antydningen om at omfanget av blodplatehemming av klopidogrel kan overvåkes og justeres individuelt. Dette har blitt testet i randomiserte kliniske studier (ARCTIC, GRAVITAS og TRIGGER-PCI), men til tross for redusert blodplatereaktivitet, reduserte ikke en strategi for terapijustering basert på blodplatefunksjonsovervåking forekomsten av hjerteiskemiske hendelser1, noe som indikerer at de fleste farmakodynamiske tester overvåket anti-blodplatebehandling mislyktes så langt.

Vi utførte derfor denne registreringsstudien for å undersøke om de farmakogenetiske og farmakokinetiske faktorene er assosiert med klopidogrel lav respons så vel som klinisk utfall, og hadde som mål å gi nye mål for den individuelle anti-blodplatebehandlingen.

Inklusjonskriterier:

1. Rekruttere suksessivt alle pasienter som får stentimplantasjon og tar aspirin 100 mg og klopidogrel 75 mg én gang daglig (07:00) i mer enn 5 dager.
2. Pasient >18 år;
3. Signert informere samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. intolerant med behandling med aspirin eller klopidogrel (f. allergiske reaksjoner eller gastrointestinal blødning);
2. tar medisiner som kan forstyrre den blodplatehemmende effekten til klopidogrel (f. vitamin K-antagonister, direkte orale antikoagulanter eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler);
3. med myelodysplastisk syndrom eller unormalt antall blodplater ved baseline på < 80 × 10∧9/L eller > 450 × 10∧9/L;
4. hemoglobin < 90g/L;
5. med en historie med hjerneblødning innen 1 år;
6. i svangerskapet.

Innsamling av kliniske data:

1. Pasientens grunnleggende egenskaper.
2. Diagnose og kompliserte sykdommer.
3. Medisinsk behandling og intervensjonsbehandling.

Metoder:

Blodprøver tas 5 dager etter at pasienten tok klopidogrel for å utføre den genetiske testen og bestemme lystransmittansaggregering (LTA) og serumnivåene til det overordnede klopidogrel, mellomliggende og aktive metabolitter av klopidogrel. LTA skal ombestemmes 1 måned etter inntak av klopidogrel. Klopidogrel lav respons er definert som hemming av blodplateaggregering (IPA) som respons på 5μM ADP er mer enn 40 %. Klinisk oppfølging vil bli utført 1 måned, 6 måneder og 1 år etter at pasientene ble inkludert. Store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) er satt som død, ikke-dødelig hjerteinfarkt (MI), iskemisk hjerneslag. Assosiasjoner av farmakogenetiske og farmakokinetiske faktorer med lav respons og klinisk utfall av klopidogrel vil bli analysert.

Tester:

1. ADP-indusert blodplateaggregering: LTA som respons på 5μM ADP.
2. Arakidonsyre (AA)-indusert blodplateaggregering: LTA som respons på 1 mM AA.
3. Samtidig påvisning av klopidogrel, 2-okso-klopidogrel og dets tiolmetabolitt i humant plasma ved hjelp av høyytelses væskekromatografi-tandem massespektrometri (HPLC-MS/MS)-metoden.
4. GWAS-skanning eller genotyping av ABCB1, CYP2C19, paraoxonase 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Utvalgsstørrelse: Vi planlegger å rekruttere 1800 pasienter.

Klinisk oppfølging: 1 måned, 6 måneder og 1 år etter inkludert pasienter.

Store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE): Dødsfall, ikke-dødelig hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag.

Mindre uønskede kardiovaskulære hendelser: Sykehusinnleggelse, revaskularisering, stenttrombose (ARC-definisjon) og mindre, moderat og alvorlig blødning (TIMI-definisjon).