Vaihe I BKM120/Abraxane kiinteissä kasvaimissa, laajenemisvaiheen uusiutuvassa kohdun limakalvosyövässä tai munasarjasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta, toistuva kiinteä kasvain tutkimuksen faasin I osassa tai tutkimuksen faasin II osassa uusiutuva endometriumin tai munasarjasyöpä, jota ei voida hoitaa leikkauksella, sädehoidolla tai kemoterapialla.
• ECOG-suorituskykytila ​​2 puntaa
• Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. Jos potilas on saanut aikaisempaa sädehoitoa, yhden mitattavissa olevan leesion on oltava säteilykentän ulkopuolella. Säteilytetyn kentän vaurioita seurataan ei-kohdevaurioina ja ne katsotaan arvioitaviksi. Jos ainoa mitattavissa oleva sairauskohta on aiemmin säteilytetyssä kentässä, sädehoidon päättymisen ja tutkimukseen aloittamisen välillä on kulunut 6 kuukautta, jotta se voidaan katsoa mitattavaksi.
• Potilaiden, joilla on uusiutuva munasarjasyöpä, on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi platinaa sisältävä hoito-ohjelma.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu platinaherkkä munasarjasyöpä, voidaan ottaa mukaan, jos he eivät enää hyödy platina-ainehoidosta lääkärin määräämällä tavalla tai jos potilaan hoitaminen platinalääkkeellä olisi haitallista taustalla olevien lääketieteellisten ongelmien vuoksi.
• Riittävä luuytimen toiminta osoittaa: ANC ≥ 1,0 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, Hgb > 9 g/dl
• Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bifosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
• Magnesium laitoksen normaaleissa rajoissa.
• Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella (tai ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja on)
• Seerumin bilirubiini normaalialueella. Potilailla, joilla on maksametastaaseja, seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Potilaille, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella. )
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 50 ml/min
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään sukukypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai joilla on ollut kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan tai naisilla, joilla on ollut kuuden kuukauden spontaani amenorrea seerumin kanssa FSH-tasot > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml.
• Potilaat, joilla on asteen 3 tai sitä korkeampi perifeerinen neuropatia.
• Kyky allekirjoittaa tietoinen suostumus
• INR ≤ 1,5

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa P13K-estäjillä.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin Nabplaclitaxel Abraxane® -hoitoa.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä BKM120:lle tai sen apuaineille
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, eivät sisälly. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen. Potilaan on oltava suorittanut kaikki aiempi paikallinen keskushermoston etäpesäkkeiden hoito > 28 päivää ennen tutkimukseen tuloa, mukaan lukien sädehoito tai leikkaus. Potilaat, jotka saavat steroideja keskushermoston etäpesäkkeisiin, eivät välttämättä osallistu tähän tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus

• Potilaat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan, osatutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella:

  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita) tai potilaat, joilla on aktiivinen vakava persoonallisuushäiriöt (määritelty DSM-IV:n mukaan) eivät ole tukikelpoisia. Huomautus: potilaiden, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei pidä muuttaa tutkimuslääkkeen aloittamista edeltäneiden 6 viikon aikana.
  • Täyttää rajapisteen ≥ 12 PHQ-9:ssä tai rajan ≥ 15 GAD-7 mieliala-asteikossa, tai valitsee positiivisen vastauksen "1, 2 tai 3" kysymykseen numero 9 itsemurha-ajatusten mahdollisuudesta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispisteistä)
• Potilaat, joilla on ripuli ≥ CTCAE 4.0, aste 2

• Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Grated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • QTc > 480 ms seulonta-EKG:ssä (käyttäen QTcF-kaavaa)
  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
  • Oireinen perikardiitti

• Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisen seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
• Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus, joka määritellään HgbA1C:ksi > 8 % tai plasman paastoglukoositasoksi > 126 mg/dl.
• Potilaiden, joilla ei ole aiemmin ollut diabetes mellitusta, plasman paastoglukoositason tulee olla < 126 mg/dl.

• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

  • Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen. Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien ennustetun keuhkojen tilavuuden, DLco:n ja O2-saturaation mittaukset levossa huoneen ilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.

• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio). Potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin
• Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista
• Potilaita, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai indusoida Torsades de Pointes, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso liitteestä E luettelo kielletyistä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä, joihin liittyy Torsades de Pointes -riski. Huomaa, että tämä luettelo ei välttämättä kata kaikkea.

• Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla.

  • Huomautus: Ajankohtaiset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelen sisäinen) ovat sallittuja.

• Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Hedelmiä ovat CYP3A-estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät.
• Potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso liitteestä B luettelo kielletyistä CYP3A:n estäjistä ja indusoijista. Huomaa, että tämä luettelo ei välttämättä kata kaikkea. (Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A:n estäjien kanssa on sallittu).
• Potilaiden, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syöpähoitoa ≤ 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, on toiputtava 1. asteen toksisuuteen, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ennen tutkimuksen aloittamista.
• Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylistä terapeuttista lääkettä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet), joiden puoliintumisaika on ≤ 5 ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia.

• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä tutkimuksen aikana. Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen ≤ 72 tuntia ennen hoidon aloittamista.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 16 lisäviikkoa hoidon lopettamisen jälkeen... Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

    1. Todellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    2. Sterilisaatio: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
    3. Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

    4. Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a+b):

       1. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
       2. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
  • Suun kautta otettava ehkäisy, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja, koska BKM120 saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa.
  • Hedelmällisillä miehillä, jotka määritellään kaikille miehiksi, jotka fysiologisesti kykenevät saamaan jälkeläisiä, on käytettävä kondomia hoidon aikana ja vielä 16 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
  • Tutkittavan miespuolisen kumppanin tulee käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä minkä tahansa tutkimusaineen annostelun aikana ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi
• Anamneesissa toinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai in situ leikattu kohdunkaulan karsinooma
• Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa